Her-2/neu、MMP-2在胃癌中的表达状态及临床意义的研究

摘要

背景：胃癌是世界上最常见的消化道恶性肿瘤之一，严重危害人类的健康，我国胃癌的现状是：发病率高、早期诊断率低、手术切除率低、死亡率高，但其发病机制仍不是十分清楚。近年来随着肿瘤发生在分子水平上研究的深入，许多原癌基因、癌基因及表达产物与胃癌关系的相继发现，人们对胃癌的发病机制有了新的认识。Her-2/neu、MMP-2 是目前研究较多的两种指标。
　　 Her-2/neu基因又称c-erbB-2基因，是定位于人染色体17q21，编码185KD的跨膜糖蛋白（p185），在胃，乳腺，卵巢，肺，肝等十余种癌症中均显示有过量表达，其编码的蛋白P185过量表达提示肿瘤恶性程度高，患者预后较差。
　　 HER-2/neu基因异常激活（过度表达或基因突变）后，通过一系列信号传导通路（如Ras-Raf-Mek-MAPK、PI3K-Akt 激酶、cAMP、蛋白激酶A、磷脂酶C-a和src等）
　　 使细胞的生物学特性发生改变，促使细胞发生恶性转化、发生基因突变，其产物p185被异常激活后发生自身磷酸化,并磷酸化其他底物,引起下游的信号传导,最终导致细胞的增殖、癌变。
　　 基质金属蛋白酶(MMPs)是在自然界进化过程中高度保守的一类酶，它在炎性细胞因子、激素、生长因子刺激下及细胞转化生长过程中表达量上升，在人体多种生理或病理状态，如炎症、血管形成、肿瘤侵袭转移过程中表达增高。而其成员MMP-2 是肿瘤侵袭转移过程中最重要最直接的基质金属蛋白酶。它以酶原的形式由结缔组织细胞产生，降解Ⅳ，V 型胶原及明胶等，在癌细胞在穿过基底膜和ECM的过程中发挥了重要的作用，主要参与了局部基质的降解，这种局部降解对于癌细胞的迁移具有决定性作用,即胃癌细胞扩散与血管侵犯的关键环节。
　　 MMP-2 不仅通过降解ECM 促进肿瘤侵袭转移，还通过刺激毛细血管内皮细胞增生、新生血管、新生淋巴管形成等促进肿瘤生长和淋巴途径扩散。
　　 目的：本研究旨在通过免疫组化法（IHC）检测Her-2/neu和MMP-2 在胃癌中和癌灶远隔胃癌组织中的表达情况，分析Her-2/neu和MMP-2 与胃癌的临床病理特征之间的关系，探讨运用Her-2/neu和MMP-2 分子靶向药物为胃癌的进行辅助治疗的可能性，为胃癌的分子靶向治疗寻求理论基础。
　　 方法：采用免疫组化染色方法（s-p 法）检测Her-2/neu和MMP-2 在60例胃癌组织和30例癌灶远隔胃组织的表达情况，并分析Her-2/neu和MMP-2 与胃癌的病理生物学特性的相关性。
　　 结果：
　　 ①Her-2/neu和MMP-2 在60例胃癌组织中均有不同程度的表达：
　　 Her-2/neu表达率为23.3％（14/60），MMP-2表达阳性率为61.7％（37/60），而30例癌灶远隔胃组织Her-2/neu未见表达，MMP-2表达率为26.7％（8/30，p<0.05）；
　　 ②胃癌组织中的Her-2/neu和MMP-2的表达与胃癌细胞的淋巴结转移、TNM 分期及是否侵犯浆膜密切相关（p<0.05）；
　　 ③胃癌组织中Her-2/neu和MMP-2的表达与患者年龄、性别、肿瘤大小、部位、分化程度均无显著相关性（p>0.05）；
　　 ④胃癌组织中Her-2/neu和MMP-2的表达存在关联并有较好的一致性（p<0.05）。
　　 结论：
　　 ①Her-2/neu和MMP-2 存在于胃癌组织中且有不同程度的表达，其在胃癌的发生及转移过程中起着重要作用，推测其参与了胃癌的发病过程及转移；
　　 ②Her-2/neu和MMP-2的表达与胃癌的某些病理生物学特性有关，肿瘤侵润浆膜、TNM 分期越高及存在淋巴结转移，Her-2/neu和MMP-2的表达就越高，提示二者在胃癌的进展过程中起着某种作用；
　　 ③Her-2/neu和MMP-2 在胃癌组织的表达存在关联并有较好的一致性，提示二者可能在胃癌的发生、发展过程中起着协同作用；
　　 ④我们推测：作为胃癌发生、发展的重要参与者，Her-2/neu和MMP-2 在胃癌组织中的表达，使HER-2/neu 靶向抗体Herceptin和MMP-2的抑制剂、阻断剂成为胃癌的靶向治疗药物选择，用于胃癌的治疗，有望提高胃癌的远期疗效，为胃癌的治疗开辟一条新的途径。