肾移植和异基因造血干细胞移植术后患者体内环孢素A的群体药动学研究及其临床应用

摘要

环孢素(cyclosporine),又名环孢菌素A(cyclospoineA,CsA),是从真菌的代谢产物中提取的含11个氨基酸的强效免疫抑制剂,临床用于各种器官移植及造血干细胞移植后免疫排异反应的预防和治疗,提高了移植成功率与患者存活率。但CsA治疗窗窄,个体差异较大,毒副作用大,在临床治疗过程中需要根据不同个体情况实施个体化给药方案。
　　制定个体化给药方案,需知道个体药动学参数,经典的药动学方法要求反复多次抽取患者的血样,增加了患者的痛苦,不适宜在临床应用。而群体药代动力学(population pharmaco kinetics,PPK)把经典药动学模型与统计学模型结合起来,利用大量患者的零散血药浓度数据,采用扩展的最小二乘法原理一步估算出各种群体药动学参数,并定量考察多种因素对药物血药浓度的影响,常用于临床个体化给药设计。
　　目前,CsA群体药动学研究对象大多为肾脏、心脏、肝脏移植及肾病综合症患者,用于造血干细胞移植患者的仅有国外一篇文献报道,从各研究结果发现,不同的疾病类型和不同的种族、人群,所得的结果也各不相同,不适合进行相互推广应用。因此本文分别利用空军总医院肾移植和异基因造血干细胞移植术后患者使用CsA的血药浓度数据,采用NONMEM法建立群体药动学模型,并考察年龄、性别、体重、肝肾功能及联合用药对CsA药动学参数的影响,为制定CsA的个体化给药方案提供参考依据。
　　本研究分以下2个部分:
　　1.肾移植术后患者口服环孢素A的血药浓度影响因素分析及群体药动学研究
　　回顾性收集62名肾移植术后口服CsA患者常规血药浓度监测数据160个,记录患者性别、年龄、体重、CsA剂量、血药浓度、血生化检验值及联合用药,应用SAS软件(6.04版)对数据进行多元线性回归分析,初步考察影响CsA血药浓度的相关因素,结果显示CsA单位剂量血药浓度与总胆红素(TBil)、用药时间(Time)和年龄(Age)之间存在明显正相关性(P<0.05)。进一步用NONMEM法对数据进行群体药动学分析,建立群体药动学模型,并定量考察上述固定效应对药动学参数的影响。结果显示患者体重(WT)、红细胞压积(HCT)、总胆红素水平(TBIL)对CsA体内清除率有显著性影响。最终模型公式为:CL/F=29.6×[1+0.0104×(WT-60.96)]×[1-1.16×(HCT-0.291)]×[1-0.0132×(TBIL-10.84)](L/h);V/F=3.85×WT(L);Ka=1.28(h-1)(fixed)。CL/F和V/F的个体间变异分别为11.3％和2.2%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。提示,该模型可为临床上肾移植术后CsA个体化给药提供参考依据。
　　2.环孢素A在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究及其临床应用
　　回顾性收集73名异基因造血干细胞移植术后使用环孢素A患者常规血药浓度监测数据281个。用NONMEM法建立群体药动学模型,并考察性别、年龄、体重、肝肾功能及联合用药等固定效应对药动学参数的影响。结果显示,红细胞压积(HCT)、血浆白蛋白水平(ALB)以及联合使用伊曲康唑(ITR)对CsA体内清除率有显著性影响。最终模型公式为:CL=28.2×[1-0.0263×(HCT-26.62)]×[1-0.0289×(ALB-37.63)]×[1-0.146×ITR](L/h);V=1080(L);Ka=1.28(h-1)(fixed);F=0.711。CL、V和F的个体间变异分别为21.4%、41.5%和6.07%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。临床应用显示,9名患者CsA血浆浓度的预测值和实测值差值百分比在2.6%~22.46%之间,并且呈良好的线性相关。提示,该模型可用于临床上异基因造血肝细胞移植术后CsA个体化给药方案的设计及血药浓度的预测。

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前言

第一部分 肾移植术后患者口服环孢素A的血药浓度影响因素分析及群体药动学研究

1材料与方法

1.1 对象

1.2 药品

1.3 病例入选标准和排除标准

1.4 血样的采集及测定

1.5 仪器和软件

1.6 分析方法

2 群体药动学模型建立

2.1 数据文件的建立

2.2 基础模型的选择

2.3 随机效应模型的选择[39-42]

2.4 固定效应因素的引入方式

2.5 逐步回归法建立全量回归模型

2.6 逆向剔除法建立最终模型

2.7 模型的验证

3 结果

3.1 多元线性回归分析结果

3.2 CsA基础模型

3.3 固定效应因素全面考察过程

3.4 CsA的全量回归模型

3.5 CsA最终模型

3.6 最终模型评价

3.7 模型验证

4 讨论

4.1关于多元线性回归结果的讨论

4.2关于群体药动学结果的讨论

5 结论

第二部分 环孢素A在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究及其临床应用

1材料与方法

1.1对象

1.2 药品及给药方法

1.3 病例入选标准和排除标准

1.4 血样的采集及测定

1.5 仪器和软件

2 群体药动学模型建立

2.1 数据文件的建立

2.2 基础模型的选择

2.3 随机效应模型的选择

2.4 逐步回归法建立全量回归模型

2.5 逆向剔除法建立建立最终模型

2.6 模型的验证

3 实验结果

3.1 基础模型的选择及参数估算

3.2 全量回归模型

3.3 CsA群体药动学最终模型

3.4 最终模型评价

3.5 模型验证

4 讨论

5 结论

参考文献

附录

致谢

综述