非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂6-萘硫基取代HEPT类似物的分子设计、合成及生物活性研究

摘要

本文首先利用计算机辅助药物设计对6-苯硫基HEPT类似物进行了3D-QSAR(CoMSIA)和Dock研究分析。另外，HEPT的C-5位被适当体积的基团如异丙基取代时，可以充分干扰HIV-1逆转录酶残基Tyr181构象，在N-1位引入适当长度的侧链改善其亲脂性，均将有利于化合物与酶结合而提高活性。据此，设计了6α-和6β-萘硫基、6β-1-硝基萘硫基、6β-1-氯萘硫基等取代的HEPT类似物，Dock分析结果表明此系列目标物均能与逆转录酶上的非核苷类结合口袋(NNIBP)很好的匹配。 本文以烷基丙二酸乙酯为原料经缩合、氯化，烷基化和硫代四步反应合成目标物FD01-29。同时，开发了一条有效的合成1位取代β-萘硫基类似物的方法。以5-烷基-6β-(1-硝基萘硫基)脲嘧啶为原料，经硝化，硅烷化保护与氯甲基烷基醚进行N-1烷基化反应得目标物FD31-33；该产物经进一步还原、乙酰化得目标物FD34-37。 本文共合成了38个6α-和6β-萘硫基HEPT类似物，其中α系列目标物23个，β系列15个；考察了11种N-1位烷氧甲基侧链以及5种C-5位烷基取代基对抗HIV活性的影响。 最后，采用3D-QSAR(CoMFA，CoMSIA)对目标物生物活性与其各种量化参数之间的定量关系进行了系统研究，建立了具有较强预测能力的QSAR模型(交差验证系数及传统相关系数分别为0.504，0.937，F检验值达到了111.25)。同时发现降低6位萘环的电子云密度，可增强目标分子与残基Tyr181之间π-π相互作用；N-1位侧链末端苯环的构象要有一定的取向，靠近残基Tyr318和PRO236时对活性有利。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：指导小组成员名单

第一章非核苷类HIV逆转录酶抑制剂：研究背景和意义

第一节人类免疫缺陷病毒(HIV)的结构和复制

1.1 HIV的结构和复制

1.2 HIV的基因组结构

1.3 HIV的复制

第二节HIV逆转录酶和逆转录酶抑制剂

2.1 HIV-1RT的结构和功能

2.2 HIV逆转录酶抑制剂

第三节HEPT类HIV逆转录酶抑制剂研究进展

3.1 HEPT类非核苷逆转录酶抑制剂的结构改造

3.2 HEPT类HIV-1u3000RT抑制剂的构效关系研究

参考文献

第二章HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂的构效关系研究和目标化合物设计

第一节HEPT类HIV-1u3000RT抑制剂三维定量构效关系研究

1.1计算方法

1.2 CoMSIA等势图分析

1.3构效关系总结

第二节目标化合物的设计

参考文献

第三章目标化合物的合成

第一节合成路线简介

第二节6α和6β萘硫基HEPT类似物的合成

2.1 6α和 6β萘硫基HEPT类似物合成路线研究

2.2结果和讨论

参考文献

第四章化合物生物活性实验与结果讨论

第一节化合物抗HIV-1活性测试

第二节HEPT类目标分子抗HIV-1活性总结

参考文献

第五章目标化合物的构效关系研究

第一节目标化合物的3D-QSAR研究

1.1CoMFA分析

1.2CoMSIA分析

第二节目标化合物的2D-QSAR研究

第三节总结与展望

参考文献

第六章实验部分

第一节中间体的制备

第二节6α和6β萘硫基HEPT类似物的合成

第三节6β-1位取代萘硫基HEPT类似物的合成

参考文献

第七章部分目标物的光谱图二

第七章部分目标物的光谱图三

博士期间发表论文

致谢

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