弥漫大B细胞淋巴瘤免疫组化标记的预后意义及利妥昔单抗对其影响的临床研究

摘要

目的：
　　DLBCL患者在治疗反应以及预后具有显著的生物学异质性，不同的免疫亚型及ki-67、bcl-2的表达与预后有着密切的关系。随着免疫治疗药物利妥昔单抗的应用DLBCL生存得到明显改善，因此上述基于传统化疗的预后指标有待重新评价研究。本文旨在探讨弥漫大B细胞淋巴瘤患者免疫学标记及免疫学亚型的预后价值，以及利妥昔单抗对免疫组化标记预后意义的影响。
　　方法：
　　回顾性分析新疆自治区人民医院2005年1月-2013年12月收治的186例临床资料和随访记录完整的初治 DLBCL患者病例资料，重新进行国际预后指数评分，根据治疗方案分为化疗组（CHOP）及免疫化疗组（RCHOP），所有患者都应用免疫组织化学方法检测CD45RO，CD3，CD5，CD20，CD79a，bcl-2，ki-67，bcl-6，CD10，MUM-1的表达，并按hans分型方法将两组患者分别分为GCB、non-GCB亚型，采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型，探讨并比较bcl-6，CD10，MUM-1的表达以及免疫学亚型、bcl-2、ki-67、国际预后指数等指标在两组DLBCL患者的预后意义。
　　结果：
　　1.186例DLBCL患者化疗组84例、免疫化疗组102例，5年OS分别为42.86％、65.69%，二者差异有统计学意义(2=7.111，P=0.008)。
　　2.化疗组中GCB型和non-GCB型的5年OS分别为58.82%和32.00%，差异有统计学意义(2=8.482，P=0.004)；免疫化疗组中GCB型和non-GCB型的5年OS分别为72.97%和61.54%，差异无统计学意义(2=2.694，P=0.101)；进一步分析显示，non-GCB亚型中免疫化疗组5年OS显著优于化疗组(2=7.385，P=0.007)，但GCB亚型中两种治疗组5年OS差异无统计学意义(2=1.304，P=0.253)。
　　3.低危组107例，其中化疗组47例，免疫化疗组60例，进一步分组，化疗组中GCB型(19例)和non-GCB型(28例)5年OS分别为63.16%和46.43%，差异无统计学意义(2=1.531，P=0.216)，免疫化疗组中GCB型(21例)和non-GCB型(39例)的5年OS分别为80.95%和74.36%，差异无统计学意义(2=0.762，P=0.383)；进一步分析显示，GCB及 non-GCB亚型中化疗与免疫化疗组5年OS差异均无统计学意义(2=0.867，P=0.352；2=2.828，P=0.093)。高危组79例，其中化疗组37例，免疫化疗组42例，进一步分组，化疗组中GCB型（15例）和non-GCB型（22例）的5年OS分别为40.00%和22.72%，差异有统计学意义(2=3.978，P=0.045)，免疫化疗组中GCB型（16例）和non-GCB型（26例）的5年OS分别为62.50%和42.31%，差异无统计学意义(2=2.072，P=0.150)；进一步分析显示，GCB及non-GCB亚型中化疗组与免疫化疗组5年OS差异均无统计学意义(2=1.336，P=0.248；2=1.873，P=0.171)。4.Cox多因素分析结果显示，在化疗组，ki-67≥60%(HR=0.910,95%CI=1.334-4.623,P=0.004)、IPI高危组(HR=0.669,95%CI=1.059-3.599,P=0.032)，在免疫化疗组，ki-67≥60%(HR=0.858,95%CI=1.078-4.521,P=0.030)、IPI高危组(HR=1.203,95%CI=1.609-6.889,P=0.001)，两组ki-67、国际预后指数评分均是独立的预后因素。5.生存分析显示，化疗组non-GCB亚型中bcl-2阳性组较bcl-2阴性组预后差，差异有统计学意义（P=0.025），而其它各亚组bcl-2阳性组与bcl-2阴性组生存无差异。
　　结论：
　　1.免疫组化法将初治DLBCL分为两种免疫亚型，对于早期判断预后，指导治疗具有一定的指导意义，在利妥昔单抗时代，免疫组化分型预后预测意义可能较以往有所降低。
　　2.利妥昔单抗可显著提高non-GCB型DLBCL患者的疗效，但是对GCB型患者生存期的影响还需进一步探讨。
　　3.DLBCL患者免疫学标记具有一定的预后意义，无论在化疗组、免疫化疗组ki-67≥60%以及IPI高危组均是独立的不良预后因素。而bcl-2联合免疫学亚型对预后有一定提示意义。
　　4.利妥昔单抗可改善DLBCL患者non-GCB亚型伴bcl-2阳性患者预后。在non-GCB亚型，利妥昔单抗显示出明显的治疗优势，可能与该亚型bcl-2过表达有关，进一步提示利妥昔单抗可能克服bcl-2过表达的不良影响。

目录

封面

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中文摘要

英文摘要

1. 前言

2. 材料与方法

2.1 研究对象

2.2 内容与方法

3. 结 果

3.1 化疗组及免疫化疗组临床因素比较

3.2 免疫标记物表达与5年OS

3.3 两组患者免疫亚型分布及生存情况

3.4 所有患者按照NHL国际预后指数进一步分组（低危组、高危组），各组中不同治疗组及免疫学亚型生存情况比较

3.5 两治疗组间免疫学亚型、bcl-2、ki-67、国际预后指数评分的预后意义比较

4．讨论

4.1 免疫分型技术

4.2 Hans分型相关免疫标记物与预后

4.3 免疫亚型的预后意义

4.4 ki-67的预后意义

4.5 bcl-2的预后意义

4.6 其它免疫标记

5. 结 论

参考文献

附图

英文缩略词对照（Abbreviation）

本人简历

在学期间研究成果目录

致谢

综述: 弥漫大B细胞淋巴瘤免疫学预后标记研究进展