新型香豆素衍生物的设计合成及其生物活性研究

摘要

香豆素广泛存在于自然界，具有抗肿瘤、抗感染、抗病毒及抗菌等多种生物活性。香豆素类及其衍生物是一类重要的有机杂环化合物，该类化合物显示了广泛的应用和发展前景。基于合理的分子设计及结构优化，本论文设计合成了4个系列分别含有2H-色烯-3-甲酰胺（硫代羧酸），2H吡唑-香豆素类骨架和类似姜黄素-香豆素的新型化合物28个，通过元素分析、1H-NMR、13C-NMR等手段确定了这些新化合物的结构，用单晶X-射线分析确定了4个化合物的三维结构。对所有合成化合物进行了系统的活性筛选和构效关系研究，其中部分化合物具有选择性的单胺氧化酶活性；部分化合物具有较好抗癌活性。简述如下：
　　（1）设计合成了2个系列2H-色烯-3-甲酰胺（硫代羧酸）骨架化合物20个（4a~4i，5j~5t），采用1H NMR，13 CNMR和元素分析对所有化合物进行了表征，用单晶X-ray确定了化合物4a，5k的结构。其中，化合物5k（IC50=0.21?M，异丙烟肼IC50=7.65?M）体现对MAO-B的选择性活性。化合物5k与MAO-B分子对接结果表明：在Sigma-Pi受体-配体结合过程中，残基ILE199非常重要。
　　（2）基于端粒酶TERT靶标，设计合成了8个2H吡唑-香豆素骨架化合物(4，58a~8f)，采用1H NMR，13C NMR和元素分析对所有化合物进行了表征，其中，用单晶 X-ray确定了化合物4，8f的结构。MTT法研究了所有化合物对癌细胞（MGC-803，Hep3b，SMMC-7721和HepG2）的活性，结果表明，化合物4和5显示出对HepG2细胞很强的抑制活性，对GES-1和L-02的细胞系没有毒性作用。化合物5对端粒酶具有较高的抑制活性（IC50为0.98±0.11μM）。初步的分子机制表明，化合物5能抑制hTERT基因表达，调控Wnt/β-catenin信号通路。

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第一章 具有生物活性的香豆素类化合物的研究进展

1引言

2 香豆素类化合物的合成方法

3 香豆素类化合物的药理作用

4 总结

参考文献

第二章 基于单胺氧化酶靶标新型香豆素化合物设计合成及活性研究

1 引言

2 研究思路

3 目标化合物的合成

4目标化合物4～5的结构表征

5 单胺氧化酶活性实验

6 生物活性结果与构效关系讨论

7 结论

参考文献

第三章 基于端粒酶靶标新型香豆素衍生物的设计合成及抗癌活性

1 前言

2 本研究的分子的设计思路

3 合成实验

4 目标化合物的结构表征

5 细胞生物学活性实验

6 生物活性结果与讨论

7 结论

参考文献

附录I 仪器及试剂

附录II 部分化合物的 1H-NMR,13C-NMR图谱

个人简历

致谢