慢性失眠障碍患者血清神经损伤标志物水平的改变及与认知功能和睡眠的联系

摘要

背景：失眠是一种持续性睡眠起始或维持困难并导致某种形式的日间功能损害的主观感受。失眠普遍存在。全球大约有6-20％的人患有失眠障碍，其中约50%的患者为慢性失眠障碍（chronic insomnia disorder，CID）。CID发病率越来越高，严重影响了人们的工作、学习和生活。目前尽管有证据提示 CID可以导致注意、记忆和执行功能等方面的认知损害，以及可能存在脑结构的损伤。但是，CID患者脑的微观结构是否改变尚未得到探索，尤其是血清神经损伤标志物水平的改变及其与认知功能、主客观睡眠状态之间的关系。
　　目的：探究 CID患者体内血清神经损伤标志物，包括神经丝重链（neurofilament heavy chains, NfH）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）和S100B（S100 calcium binding protein B，S100B）的血清水平是否改变，以及是否与主客观睡眠状况和认知功能改变的相关性。
　　方法：募集睡眠记忆障碍门诊以失眠为主诉的患者，其中治疗前 CID患者（free-therapy chronic insomnia disorder，ft-CID）40例、复诊组（re-visiting chronic insomnia disorder，rv-CID）24例，同时纳入20例健康被试作对照组（healthy controls， HC）。收集一般资料（性别、年龄、教育程度等信息）。采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、汉密尔顿抑郁量表总分（Hamilton Depression Rating Scale-17，HAMD-17）及汉密尔顿抑郁量表-睡眠因子分（Hamilton Depression Rating Scale-sleep，HAMD-S）、汉密尔顿焦虑量表总分（Hamilton Anxiety Scale-14， HAMA-14）及汉密尔顿焦虑量表-睡眠因子分（Hamilton Anxiety Scale-14-sleep， HAMA-S）评估患者的总体认知功能、主观睡眠状况、抑郁及焦虑程度；利用“九盒迷宫”试验对被试的空间工作记忆（spatial working memory，SWM）、物体工作记忆（object working memory，OWM）、空间参考记忆（spatial reference memory， SRM）、物体参考记忆（object reference memory，ORM）和物体再认记忆（object recognition memory，ORcM）进行评价；部分患者运用多导睡眠图评估一整夜客观睡眠状况，指标包括：睡眠总时间（total sleep time，TST）、睡眠潜伏期（sleep onset latency，SOL）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）；非快速眼动睡眠（NREM）结构：1、2和3期的潜伏期、持续时间和各期睡眠占总睡眠时间百分比；快速眼动睡眠期（REM）结构：REM持续时间、REM期占总睡眠时间百分比（REM%）。受试者早上8:00抽取空腹静脉血，利用酶联吸附反应（ELISA）检测神经损伤因子：NfH、S100B和NSE的血清水平。
　　结果
　　①背景资料：三组间性别、年龄、受教育年限均无显著差异（P?0.05）。ft-CID和rv-CID组的HAMD-17和HAMA-14分显著高于HC组，但rv-CID组均显著低于ft-CID组。
　　②睡眠状况：与HC相比，ft-CID和rv-CID组的PSQI分、HAMD-S和HAMA-S分显著增加，SOL显著延长；与ft-CID组相比，rv-CID组PSQI、HAMD-S和HAMA-S分显著降低，SOL显著缩短，SE显著提高（P<0.05）。
　　③总体认知及记忆功能：与HC相比，ft-CID和rv-CID组的MoCA分显著降低， ORcM、OWM和SWM的错误数显著增高；与 ft-CID组相比，rv-CID组 MoCA分显著增高，ORcM、OWM和SWM错误数显著减少（P<0.05）。
　　④血清神经损害标志物水平：三组间比较，血清NfH、NSE和S100B水平均具有显著性差异（P<0.001）。ft-CID和rv-CID组的NfH和S100B血清水平都显著高于HC组；ft-CID组的NfH血清水平显著高于rv-CID组，而S100B血清水平无显著差异。ft-CID组的NSE血清水平显著高于rv-CID和HC组，后两者间无显著性差异。
　　⑤血清神经损害标志物与主客观睡眠状况、认知功能的相关性：在 ft-CID组中，血清NfH（r=0.234, P=0.032）、S100B（r=0.240, P=0.028）和NSE（r=0.300, P=0.006）水平分别与SRM错误数呈正相关。血清S100B（r=0.442, P=0.004）和NSE（r=0.426, P=0.006）水平分别与PSQI分呈正相关。S100B水平还分别与TST、SE、REMT、REM%呈负相关（r=–0.464, P=0.007;r=–0.680, P<0.001, r=–0.611, P<0.001;r=–0.644, P<0.001）；与SOL呈正相关（r=0.434, P=0.005）。MoCA得分与血清NfH、S100B浓度呈负相关（r=–0.372, P=0.018;r=–0.326, P=0.040）。在rv-CID组中，血清标志物与睡眠状况、认知功能具有相关性。
　　⑥ROC曲线分析：血清NfH、S100B和NSE的AUC面积均大于0.9，提示是可用于区分CID患者和健康对照的良好的预测指标。血清NfH、S100B和NSE的最佳截点值分别为404.72 pg/ml,514.03 pg/ml和34.96 ng/ml。
　　结论：CID患者的血清NfH、S100B和NSE的水平显著增高，且与CID的严重程度相关，提示存在大脑微观结构的损害。有效治疗仅显著恢复NfH和NSE血清浓度，但不改变S100B浓度。检测NfH、S100B和NSE水平变化对CID的诊断、严重程度及预后判断有重要意义。

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1.前言

2.材料与方法

2.1研究对象

2.2研究方法

2.3统计学分析

3.结果

3.1背景资料

3.2抑郁或焦虑严重程度和总体认知功能的评价（详见表1）

3.3主观和客观睡眠的评估

3.4多维记忆评价（九盒迷宫测试）

3.5血清神经损伤因子水平的变化（潜在的睡眠生物标准物）

3.6血清神经因子水平（NfH、NSE和S100B）与睡眠状况（PSQI和主要的PSG参数）、总体认知功能和九盒迷宫测试间的相关性

3.7 CID患者的主因子分析

3.8诊断CID的生物学指标

4.讨论

4.1 CID患者可能存在神经元、轴突和胶质细胞的损伤

4.2 CID患者的睡眠状况、认知功能及与血清学指标的相关性

4.3主因子分析和CID诊断和预后的指标

5.结论

6.研究工作的创新点

7.研究工作的不足与进一步设想

参考文献

附录

致谢

综述: 失眠障碍的病理生理机制研究进展