抗肿瘤创新药PD及其片剂质量研究

摘要

2-吲哚啉酮衍生物[3-(3-pyridylmethylidene)-2-indolinone，PD]属于吲哚酮类衍生物，前期的药理学研究发现它具有独特的抗氧化、抗炎作用，具有开发成抗肿瘤药物的巨大潜力。
　　药物质量控制与稳定性研究属于医药开发的前期阶段所需做的工作（临床前研究部分），它包括原料药与制剂两部分。在整个药物开发过程中，首先需对药物的质量进行全面的分析，加强对药物质量的控制，保证临床前研究和临床研究的顺利进行，为后续成为真正的上市销售药品及保障人民群众用药安全有效提供强有力的支持。
　　本文研究内容主要包括两方面，一方面是PD原料药质量控制及稳定性研究；另一方面是PD片剂质量标准研究。
　　1.PD质量控制及稳定性研究
　　①PD原料药质量标准研究
　　本部分论文依据《中国药典》和有关新药质量标准研究的技术规范对PD原料药进行质量标准研究。考察了性状、物理常数、鉴别等项目，对有关物质、有机残留溶剂检测、含量测定方法和合成原料进行了系统研究；建立了PD化学合成工艺中用到的乙醇、哌啶2种有机溶剂的气相色谱检测方法；PD原料药及有关物质Ⅰ、有关物质Ⅱ、有关物质Ⅲ的检测均建立了高效液相色谱法；建立了高效液相色谱法测定药物含量及药物合成原料的方法。
　　②PD原料药稳定性研究
　　本部分论文根据药物稳定性试验指导原则，对PD原料药进行稳定性研究（影响因素试验、加速试验和长期试验）。对稳定性样品的外观性状、紫外吸收、熔点、主成分含量和有关物质进行分析。通过影响因素试验发现，PD对高温、高湿、强光条件均比较敏感，有关物质含量呈上升趋势，提示该样品不宜在高温、高湿、强光条件下保存。通过加速试验表明：样品在40℃，湿度75％条件下能稳定存在。通过长期试验表明：样品在25℃，湿度60%条件下能稳定存在，目前稳定性试验仍在进行中。
　　2.PD片剂质量标准研究
　　本部分对片剂的外观形状、片重差异、溶出度及含量均匀度等进行了检查。溶出度试验考察了溶出介质、转速和溶出取样时间点等条件，最后确定的溶出条件为：采用桨法，0.1mol/ml盐酸为溶出介质（900ml），转速为50r/min，分别在5，10，20，30，45min时间点取样；通过片剂含量均匀度及溶出曲线试验来对片剂质量一致性进行评价，结果表明片剂质量一致性较高；通过在高温、高湿、强光影响因素试验条件下考察片剂的各项指标变化情况，结果表明PD片剂在此三种条件下均能保持稳定。

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第一部分 前言

第二部分 PD原料药质量控制及稳定性研究

第一节 PD原料药质量标准研究

1.仪器与材料

2.性状

3.鉴定

4.无机检查

5.含量测定方法建立及验证

6.有关物质检查及结构确证

7.有机残留溶剂检查

第二节 PD原料药稳定性研究

1.影响因素试验

2.加速试验

3.长期试验

4.结果

第三部分 片剂质量标准研究

1.仪器与材料

2.性状

2.1外观、臭味

2.2重量差异

3.鉴别试验

3.1显色反应

3.2紫外分光光度法

3.3高效液相色谱法

4.溶出度试验

4.1溶出条件的选择

4.2方法学验证

4.3稳定性试验

4.4溶出液前处理方法的优化

5.溶出均一性试验

5.1结果

6.专属性试验

6.1酸破坏试验

6.2碱破坏试验

6.3氧化破坏试验

6.4高温破坏试验

6.5光照破坏试验

6.6结果

7.片剂含量测定

7.1加样回收率试验

7.2含量均匀度测定

7.3结果

8.影响因素试验

第四部分 讨论

第五部分 结论

参考文献

附录

致谢

综述:基于电喷雾电离质谱技术在药学多领域中的应用