依据UGT1A1基因型调整伊立替康剂量对FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的毒性和疗效影响的前瞻性临床研究

摘要

研究背景与目的：
　　伊立替康（CPT-11）联合氟尿嘧啶，亚叶酸钙的FOLFIRI方案是目前治疗转移性结直肠癌的标准化疗方案之一。严重的中性粒细胞减少和迟发性腹泻限制了更广泛的应用。尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）是参与CPT-11在人体内失活代谢的关键酶。在欧美高加索人种中，UGT1A1*28纯合变异的患者应用CPT-11发生严重不良反应的风险较大，需要减量，但具体减量标准目前尚无定论。在亚洲人种中UGT1A1*6与UGT1A1*28具有相似作用，我们课题组在研究中发现，UGT1A1*28和*6双位点突变患者体内AUCSN-38G/AUC SN-38的药物浓度大约为其他基因型患者的2倍。基于该研究，我们于2012年4月启动了一项前瞻性、全国多中心临床研究，依据UGT1A1基因型调整伊立替康剂量对FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的毒性和疗效影响的前瞻性临床研究。
　　方法：
　　在全国20家医院开展了这项多中心、前瞻性临床研究。选取经组织学证实的转移性结直肠癌患者，治疗前检测UGT1A1*28和*6基因型。根据UGT1A1*28和*6基因型将患者分为野生型（*1/*1）、单个位点突变型（*1/*28，*1/*6）、双位点突变型（*28/*28，*6/*6，*6/*28）。野生型及单个位点突变型采用标准剂量的FOLFIRI方案（A组），双位点突变型患者进行随机分组，一组采用调整剂量的FOLFIRI方案（CPT-11减量50%）（B组），另一组采用标准剂量的FOLFIRI方案（C组）。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据NCI-CTC3.0版评价不良反应。采用实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST1.1）评价疗效，并随访其疾病进展时间（PFS）和总生存期（OS）。分析三组间毒性和疗效的差异，评价根据UGT1A1基因型进行CPT-11剂量调整的可行性。
　　结果：
　　自2012年4月至2015年11月，共670例晚期结直肠癌患者参与筛选，最终入组患者579例，其中野生型268例（46.3%），单个位点突变型259（44.8%），双位点突变型52（9.0%）。最终有542例患者完成随机并接受至少一个周期的FOLFIRI方案治疗。其中A组497人，B组22人，C组23人，三组临床特征间差异均无统计学意义（P≧0.05）。
　　A、B、C三组的3～4度中性粒细胞减少的发生率呈逐渐升高趋势（16.9%～21.7%，P=0.773）。其中C组的4度中性粒减少的发生率显著高于其他两组（4.0%vs4.5%vs17.4%，P=0.029）。三组患者的3～4度血小板减低的发生率分别为2.4%，4.5%和0%（P=0.483），3～4度血红蛋白减低的发生率分别1.8%，0%和4.3%（P=0.583）。三组患者间2～4度迟发性腹泻的发生率逐渐升高，但无统计学显著差异（P=0.805）。其中3～4度迟发性腹泻的发生率也无统计学差异（P=0.479）。三组间2～4度血清胆红素升高率分别为3.0%、9.0%、4.3%，无统计学差异（P=0.165）。三组间2～4度乏力的发生率呈逐渐升高趋势（三组分别为29.6%vs31.8%vs34.8%，P=0.850），3～4乏力的发生率分别为11.5%、13.6%、21.7%，P=0.294。三组间2～4度恶心、呕吐的发生率依次为25.4%、18.2%、34.8%，P=0.434。
　　A、B、C组的有效率（RR）分别为25.2%（125/497），22.7%（5/22）和9.1%（2/23）。虽然C组的有效率最低，但无统计学显著差异（P=0.197）。三组的中位PFS分别为6.13个月、6.83个月和5.53个月，P=0.975。OS分别为19.90个月、14.0个月和19.93个月，P=0.685。三组间均无统计学显著差异。
　　研究对48例患者进行了药代动力学分析，其中A组34例，B组10例，C组4例。以 AUCSN-38G/AUCSN-38作为 CPT-11在体内失活代谢的评价指标，A组的AUCSN-38G/AUCSN-38是 B组的3倍（3.01vs1.01，P=0.027），而 B组和 C组的AUCSN-38G/AUCSN-38相似，分别为1.01、1.75，P=0.888。
　　结论：
　　UGT1A1*6及*28双位点突变型患者采用标准FOLFIRI方案可导致4度中性粒细胞减低的风险显著增加，而采用C P T-11减半剂量能显著降低这一风险，同时并不影响疗效及预后。药代动力学分析提示，减量后对于双位点突变型患者C P T-11体内 SN-38失活比例仍显著低于野生型和单个位点突变型患者，提示剂量调整仍需进一步研究。

目录

声明

缩略词表

前言

第一部分 转移性结直肠癌依据UGT1A1基因型调整伊立替康剂量的前瞻性、多中心临床研究

1材料与方法

1.1研究设计

1.2入组标准

1.3 排除标准

1.4治疗方案

1.5 UGT1A1基因的检测

1.6毒性评价标准

1.7疗效评价标准

1.8生存指标的定义

1.9药代研究

1.10统计方法

2结果

2.1一般状况总结

2.2 UGT1A1基因多态性分析

2.3 三组间不良反应的比较

2.4三组间化疗疗效的比较

2.5三组间PFS及OS的比较

2.6与毒性反应相关的Logistic回归分析

2.7 与疗效相关的Logistic回归分析

2.8 与PFS和OS相关的COX回归分析

2.9药代动力学比较

3讨论

第二部分 HPLC-MS/MS法测定人血浆中伊立替康及主要代谢产物的浓度

1材料与方法

1.1药品与试剂

1.2主要仪器

1.3测定条件及样品处理

1.4方法学考察与结果

1.5统计方法

2结果

2.1 实测数据

2.2平均药时曲线

2.3 药代动力学参数

3讨论

结论

参考文献

附录

本人简历

致谢

综述:UGT1A基因多态性与伊立替康相关不良反应的研究进展