Preliminary research on percataneous characteristics and transdermal drug delivery system of testosterone

摘要

目的：了解睾酮（Testosterone，TS）的经皮渗透特性，构建一种透皮给药系统，筛选出经皮渗透效率高、皮肤刺激性小的睾酮涂膜剂处方。　　方法：（1）采用高效液相色谱法（HPLC）建立睾酮的体外分析方法。（2）测定了睾酮在9种溶媒，即蒸馏水、50％乙醇、PH6.8磷酸盐缓冲液（PBS）、PH7.4磷酸盐缓冲液（PBS）、生理盐水（Saline）、10%PEG400/生理盐水、20%PEG400/生理盐水、30%PEG400/生理盐水、40%PEG400/生理盐水中的溶解度；通过经典摇瓶法测定睾酮在正辛醇中的油水分配系数。（3）以药物累计渗透量（Q）、经皮渗透速率（稳态经皮速率Js）、滞后时间h（lag）、增渗比（ER）等为评价指标，通过对大鼠皮肤的体外透皮实验研究6种促透剂，即二乙二醇单乙基醚（Transcutol p）、聚乙二醇月桂酸甘油酯（Gelucire44/14）、氮酮（Azone）、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、油酸（OA）、十二醇（月桂醇，Lauryl Alcohol）单用或联合应用时，评价其对睾酮的经皮渗透特性的影响。（4）对涂膜剂基质进行考察，以成膜性为评价指标，对含7种单一成膜材料如聚乙烯醇（PVA）、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）、共聚维酮（Plasdone?S-630）、海藻酸钠、聚乙烯醇羧丁醛（PVB）等进行了研究；在此基础上，以成膜性、流动性、粘性为评价指标，对含混合成膜材料如PVA、HPMC、CMC-Na、PVP K30、Plasdone?S-630组合等进行考察。（5）考察了游离膜的性质：通过滚球实验对辅料进行了初黏力的测定；采用探头剥离和测力仪支架结合的方法测定了游离膜的剥离强度；通过质构仪测定游离膜的抗拉强度及回弹力等物理特性。（6）以药物累计渗透量（Q）、经皮渗透速率（稳态经皮速率Js）、滞后时间（lag）等为评价指标，通过对大鼠皮肤的体外透皮实验筛选睾酮涂膜剂的处方。（7）进行家兔体内药物动力学的研究，采用兔睾酮 Elisa试剂盒进行样品血药浓度的测定；（8）进行睾酮涂膜剂给药后家兔皮肤损伤性考察，通过常规观察和组织病理学评价制剂刺激性。　　结果：（1）睾酮峰面积与浓度的线性方程为 A=64416C-229.05（R2=0.9999），可见在0.1004-64.256μg/mL的范围内，线性关系良好，且回收率和精密度均符合要求。（2）睾酮在水、缓冲液、生理盐水中的溶解度均较小。加入PEG400均可增加其在生理盐水中的溶解度，在考察范围内加入40% PEG增溶效果最好；睾酮油水分配系数为3.7，其在正辛醇中的分配占优，脂溶性强。（3）对6种单一促透剂的考察发现，IPM、Trans对睾酮的经皮渗透特性影响比较明显；而IPM-Trans、IPM-Azone、IPM-OA、IPM-Gelucire44/14、IPM-Lauryl Alcohol、Azone-PG等组合促透剂的联用均体现协同作用，其中IPM-Trans组合的促透效果最强。（4）在单一成膜材料的研究中，PVA的成膜性较其它材料有优势；在混合膜材料的考察中，优选出PVA、CMC-Na、carbopol、甘油作为处方的基质。（5）生物粘附材料卡波姆使膜黏性增强；含卡波姆的游离膜剥离强度也较大。（6）体外透皮实验中，筛选出促透效果较优的处方，结合膜材料的考察实验，其由PVA、CMC-Na、carbopol、甘油和3%Trans组成。（7）药物在家兔体内药物动力学表明，涂膜剂组睾酮的透过效率比贴剂组高。其中，尤以含3%Trans促透剂组的透过效率最好，与体外透皮实验筛选处方时结果一致。（8）皮肤刺激性实验及病理切片结果表明，自制涂膜剂比贴剂刺激性小，具有较好耐受性。　　结论：优选出促透剂IPM、Trans及其组合可较好地促进睾酮经皮吸收；初步筛选出的较优睾酮涂膜剂处方为：PVA、CMC-Na、carbopol、甘油和3%Trans，其成膜性能较好，具生物粘附性，给药后不易剥落损失，体内外实验均表明该处方中睾酮透过量最高，且皮肤刺激性小。该研究为睾酮的透皮机制和新剂型的开发奠定了理论基础和实验依据。

目录

中文摘要

英文摘要

引言

正文

第一章 处方前研究工作

第一节 睾酮分析方法的建立

第二节 睾酮理化性质的研究

第三节 睾酮经皮渗透特性的研究

第二章 睾酮涂膜剂给药系统的研究

第一节 睾酮涂膜剂基质的研究

第二节 睾酮涂膜剂处方筛选

第三章 睾酮涂膜剂的药物动力学和初步毒性研究

全文结论

参考文献

睾酮经皮给药系统的研究与临床应用

致谢

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