水飞蓟素固体分散体体外溶出度及在猪体内药动学研究

摘要

水飞蓟素（silymarin，SLY）为植物中提取的黄酮木脂类化合物。中药活性成分复杂，水飞蓟素中主要的主要活性成分有水飞蓟宾（silybin）、水飞蓟亭（silychristin）、水飞蓟宁（silidianim）、异水飞蓟宾（isosilybin）。其中活性最强、含量最高的为水飞蓟宾，大约占水飞蓟素总重的 33%。水飞蓟素药理作用主要体现在治疗肝脏疾病，如肝硬变、脂肪肝、代谢中毒性肝损伤、急慢性肝炎等肝脏类疾病，是一种安全低毒、药理作用广泛的中药。但由于其水溶性差、脂溶性差，导致水飞蓟素的生物利用度极低，口服难以吸收，很大程度限制了它在临床上的应用，因此不断改善水飞蓟素的剂型，改善或寻找新型的给药系统，增强水飞蓟素的溶解性，提高水飞蓟素的生物利用度，对水飞蓟素的进一步研发具有重要意义。本研究进行了水飞蓟素固体分散体和肉美健（普通预混剂）的体外溶出度试验和比较药动学研究，通过溶出百分率的分析及药动学参数的比较，为水飞蓟素固体分散体的进一步开发及在仔猪的临床用药上提供药动学基础。　　本研究参照中国药典溶出度测定法本研究体外溶出度试验选用第一法（篮法）转速为100 r·min-1，溶出介质为模拟仔猪胃肠道环境选用pH1.2盐酸缓冲溶液、pH4.3醋酸缓冲溶液以及pH6.8磷酸盐缓冲溶液，由于水飞蓟素水难溶的特性，为满足漏槽条件均加入了0.5%吐温-80表面活性剂。分别在不同时间时间进行采样，充分涡旋混匀后过膜，上HPLC检测浓度。试验结果表明，三批不同处方的水飞蓟素固体分散体中，批号2017112001的水飞蓟素固体分散体在pH1.2介质中6 h累积溶出59.13%，批号20171121水飞蓟素固体分散体在pH1.2介质中累积溶出47.32%，批号2017112002水飞蓟素固体分散体在 pH1.2 介质中的累积溶出达 82.92%，在 pH6.8 介质中的累积溶出率可达99.70%，在三种不同介质中批号为2017112002的水飞蓟素固体分散溶出率最高，故选用本批次的水飞蓟素固体分散体。肉美健在不同溶出介质中6h累计溶出35.02%～38.70%，水飞蓟素固体分散体在不同溶出介质中20 min溶出即可达37.65%～51.65%，6 h累积溶出达82.92%～99.70%。水飞蓟素固体分散体在pH6.8中溶出速率最快，溶出最完全。　　选用 16 头健康的约克夏×长白二元杂交猪作为药动学试验对象。体重为 13.68 kg±0.57 kg，将16头健康仔猪随机分为两组，每组8头，给药方式及给药量采用每只仔猪单剂量灌服50 mg·kg-1·b.w（以水飞蓟宾计）的含3.92%水飞蓟宾的水飞蓟素固体分散体及含3.10%水飞蓟宾的肉美健，按给药后各个时间点进行静脉采血，所取得的血浆样品于肝素抗凝管中，离心，取上清液，-20℃保存。血浆样品按照前处理方法提取后经高效液相色谱仪（HPLC）进行检测。所得的血药浓度-时间数据用Winnonlin5.2.1进行非房室模型拟合。　　健康仔猪灌服50 mg·kg-1·b.w（水飞蓟宾计）水飞蓟素固体分散体后，血药浓度—时间数据使用非房室模型拟合后的主要药动学参数如下：达峰时间（Tmax）为：0.48 ±0.06 h；药时曲线下面积（AUC）为1299.19±67.61 ng·mL-1·h；消除半衰期（t1/2）为2.02±0.47 h；峰浓度（Cmax）为1190.02±246.97 ng·mL-1。　　健康仔猪灌服50 mg·kg-1·b.w（水飞蓟宾计）肉美健后，血药浓度—时间数据使用非房室模型拟合后的主要药动学参数如下：达峰时间（Tmax）为0.48 ±0.06 h；药时曲线下面积（AUC）为569.98 ±166.28 ng·mL-1·h；消除半衰期（t1/2）为1.68± 0.71 h；峰浓度（Cmax）为411.35 ±84.92 ng·mL-1。　　本研究通过水飞蓟素固体分散体和肉美健的药动学及体外溶出度的对比，发现水飞蓟素固体分散体体外溶出度在不同介质中均高于肉美健，且药动学结果显示水飞蓟素固体分散体在猪体内的Cmax为1190.02±246.97 ng·mL-1，远高于肉美健（Cmax为411.35 ±84.92ng·mL-1），AUC也显著提高，口服水飞蓟素固体分散体与肉美健的相对生物利用度为289.30%，均差异极显著，在体内的达峰浓度显著提高，说明固体分散体中水飞蓟素在体内吸收更好，临床应用上可以达到减量增效的目的。

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