苯并吡喃和5.5螺环骨架的新构筑方法及Murrayazolinine类生物碱的全合成研究

摘要

本论文主要包括苯并吡喃和[5.5]螺环骨架的新构筑方法以及Murrayazolinine类生物碱的全合成研究三部分内容。　　第一章 炔基化/[4+2]环化构筑苯并吡喃骨架研究　　苯并吡喃骨架广泛存在于各种活性天然产物及药物分子中。通过文献调研我们发现，尽管对于苯并吡喃骨架的合成研究已日趋成熟，但大多数因其底物官能团的不可修饰性，使得该方法在天然产物的全合成应用中有着很大的限制。因此，开发一种快速构筑苯并吡喃骨架的新策略，同时引入可修饰官能团以方便后续官能团转化就显得尤为重要。　　基于上述分析，我们小组开发了一种水杨醛、末端乙炔以及共轭二烯参与的一锅法多组分快速构筑苯并吡喃骨架的新方法。首先水杨醛类化合物在二甲基锌作用下与末端乙炔发生炔基化反应，紧接着与共轭二烯发生二氯化锌介导下的分子间亲电加成、分子内亲核环化反应。使用这一新方法，我们完成了一系列顺式2,4-二取代苯并吡喃化合物的合成。相比于已报道的合成策略，该方法在高非对映选择性、中等产率的同时，我们也在苯并吡喃骨架2位和4位同时引入可修饰官能团(烯基和炔基)以方便后续官能团转化，从而提高了该方法在天然产物全合成中的应用价值。　　第二章 炔基化/去芳构化环化构筑[5.5]螺环骨架研究　　在第一部分工作的基础上，考虑到碳正离子参与的反应机理，我们将二氯化锌用酸性更强的甲酸替代，从而使得碳正离子中间体在发生亲核环化反应生成苯并吡喃化合物的同时，部分发生烯醇-酮互变异构，完成去芳构化[5.5]螺环骨架的构筑。　　首先水杨醛类化合物在二甲基锌作用下与末端乙炔发生炔基化反应，紧接着与共轭二烯发生甲酸介导下的去芳构化螺环化反应。相比于已报道的合成策略，该方法在避免了底物的结构限制以及过渡金属催化的同时，可以一锅法高非对映选择性地合成含有全碳季碳中心的[5.5]螺环化合物。　　第三章 Murrayazolinine类生物碱的全合成研究　　天然产物murrayazolinine、cyclomahanimbine以及murrayazoline都是从九里香属Murraya中分离出来的咔唑类生物碱。光谱分析指出其结构是由咔唑环、二氢吡喃环以及环己烷组合而成。研究表明该类生物碱对链脲霉素诱发下的糖尿病大鼠有很好的降血糖作用，表现出优于糖尿病治疗药物格列本脲的生理活性。同时murrayazolinine对于人类白血病细胞株 HL-60表现出重要的抑制细胞增殖的活性。而(+)-murrayazoline则在花生四烯酸(100μM)、胶原蛋白(10μg/mL)以及血小板活化因子(2 ng/mL)的诱发下，表现出很好的抑制血小板聚集活性以及血管舒张作用。　　鉴于其独特的分子结构和良好的生理活性，我们课题组开展了关于这一类环单萜吡喃[3,2-a]咔唑生物碱的全合成研究。　　起初我们采用第一部分工作中已报道的炔基化/[4+2]环化构筑苯并吡喃骨架策略来尝试murrayazolinine类生物碱的合成。咔唑水杨醛3-52选择性N-位甲基保护后与丙炔基溴化镁发生炔基化反应生成炔丙醇中间体3-59，该化合物进一步与异戊二烯发生[4+2]环加成反应得到苯并吡喃化合物3-56，随后延长碳链合成烯炔复分解前体化合物3-57。但遗憾的是，因为环张力太大的原因，随后桥环骨架的构筑未能成功。　　随后我们调研文献，设计出了一条基于桥三环苯并吡喃骨架构筑策略下的murrayazolinine类生物碱不对称合成路线。我们以2-甲基-5-硝基苯酚3-62为起始原料，通过醛基引入、3-羧基香豆素环构筑以及不对称Diels-Alder反应等三步转化，以87％的ee值合成了内酯化合物3-65。紧接着发生四氢铝锂还原/酸促进下环化串联反应，完成了关键化合物桥三环苯并吡喃3-69的合成。该化合物经臭氧化切断和Pd/C还原生成的氨基酮化合物3-70与溴苯发生零价钯催化下的Buchwald-Hartwig胺化、二价钯催化下的?kermark-Kn?lker氧化偶联反应，完成了咔唑环的构筑。随后N-Ts保护、异丙烯基溴化镁亲核加成酮羰基，生成的三级醇化合物发生Burgess脱水反应得到二烯化合物3-91。进一步发生硼氢化氧化反应，所得马氏规则加成产物3-94经PtO2加氢还原我们完成了天然产物murrayazolinine的首次不对称全合成，以及murrayazoline和cyclomahanimbine的形式合成。

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