脂肪乳剂解救布比卡因致离体大鼠心脏停搏：浓度-效应及时间-效应关系探讨

摘要

目的：
　　 近年来国内外关于脂肪乳剂治疗布比卡因心脏毒性的研究是个热点,但主要是关注于脂肪乳剂的复苏效应,而对使用脂肪乳剂复苏后的心功能却研究很少。因此本研究在离体心脏模型上观察不同浓度脂肪乳剂解救布比卡因致心脏停搏的浓度-效应及时间-效应关系,探讨应用脂肪乳剂解救布比卡因心脏毒性的合适剂量相关研究。
　　 方法：
　　 Sprague-Dawley雄性大鼠48只,随机分为8组(每组6只):对照组(C组)和七个浓度脂肪乳实验组(E),分别为E0.25、E0.5、E1、E2、E4、E8、E16。建立Langendorff离体心脏灌流模型,平衡25分钟后(Tb),以100μmol/L布比卡因诱导心脏停搏后继续灌注3min,造模成功。之后对照组给予灌注含40μmol/L布比卡因的KH液,七个浓度脂肪乳组分别给予灌注含40μmol/L布比卡因的0.25％、0.5％、1％、2％、4％、8％、16％的脂肪乳剂的KH液。各组从诱导心脏停搏开始持续灌注45分钟后停止灌注,该灌注终点记为Te。
　　 记录各组心脏的停跳时间(TS)；观察各组心脏是否复跳,记录复跳时间(Tr)；记录心脏平衡末及复跳后40min内的心功能参数:左心室发展压(LVdevP)、左心室内压最大下降速率(-dP/dt max)、心率(HR)、心率一左心室发展压乘积(RPP),记录时间为平衡末(Tb)、停搏时(T0)、复跳后1min(T1)、复跳后40min内每5分钟(T5、T10...Y40)。记录各组复跳后RPP最高值与Tb时RPP的比值(RPPr)及Te时的RPP与Tb时RPP的比值(RPPe)。
　　 各组于灌注末剪取心尖组织,采用高效液相色谱/串联质谱联用法(LC-MS/MS)测定心肌布比卡因浓度。以各实验组的脂肪乳剂浓度对数值为横坐标,对应RPPr为纵坐标,行浓度一效应曲线拟合并行非线性回归分析。以各组心肌组织布比卡因浓度为横坐标,对应的RPPe为纵坐标,做非线性拟合观察二者的关系。
　　 结果：
　　 1.心脏停跳情况比较:八组停跳时间(Ts)无统计学差异(P>0.05)。
　　 2.心脏复跳情况
　　 2.1对照组无1例复跳；七个实验组所有心脏均复跳,复跳时间(Tr):组E1、E2、E4、E8、E16　　 2.2实验组复跳后主要心脏功能指标比较:
　　 2.2.1复跳后40min内LVdevP七组之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
　　 2.2.2复跳后40min内.dP/dt max组间比较:E2、E4>E0.25(P<0.05)；E2、E4、E16>E0.5(P<0.05)。
　　 2.2.3复跳后40min内HR组间比较:组E2、E4、E8、E16>E0.25、E0.5、E1(P<0.01)；组E16>E4、E8>E2(P<0.05 or0.01)。
　　 2.2.4复跳后RPP比较
　　 ·复跳后40min内RPP组间比较:E2、E4、E8、E16>E0.25、E0.5、E1(P<0.01)；E16>E2、E4、E8(P<0.05 or0.01)。
　　 ·各组RPP在T5-T40与T1的组内比较:组E4、E8、E16的RPP在T15-T40　　 ·RPPr组间比较:E2、E4、E8、E16>E0.25、E0.5、E1(P<0.05)；E16,E8>E4>E2>E1(P<0.01),存在浓度.依赖关系。
　　 ·RPPe组间比较:E2、E4、E8、E16>E0.25、E0.5(P<0.05 or0.01)；E8>E1(P=0.003)。
　　 3.各组心肌组织布比卡因浓度比较:各脂肪乳剂组的布比卡因浓度均小于对照组(P<0.01)；而组E2、E4、E8、E16　　 4.非线性拟合
　　 脂肪乳剂浓度与RPPr拟合得到一条典型的S形浓度一效应曲线,EC50=3.352％,R2=0.9758。心肌布比卡因浓度与相应的RPPe拟合得到的曲线上,E2组的布比卡因所对应的RPPe位于曲线平缓段与下降段的交接点。
　　 结论：
　　 本研究中,脂肪乳剂能有效解救布比卡因导致的离体大鼠心脏停搏,并在复跳早期存在一定的浓度-依赖关系。脂肪乳剂解救布比卡因诱导的心脏毒性的机制可能与脂肪乳剂洗脱心肌组织布比卡因,从而降低心肌布比卡因浓度有关。适当地提高脂肪乳剂浓度可以提高复跳后的心功能,但是过高浓度的安全性尚需进一步研究。