卡马西平血药浓度及其临床疗效与肝药酶CYP3A活性的相关性研究

摘要

卡马西平(Carbamazepine,CBZ)在临床广泛应用于预防和控制癫病发作,是治疗儿童神经运动性发作的首选药。卡马西平的有效血药浓度(稳态谷浓度)为4-12μg/ml,其治疗窗较窄,服药周期长,个体差异大,口服吸收慢且不规则。卡马西平主要经肝脏代谢,是CYP3A的底物,肝药酶对卡马西平的代谢起很大作用,CYP3A会诱导自身的代谢,使其血药浓度降低,以致临床上难以判断其治疗效果。目前医生多以经验调整治疗剂量,通过血药浓度监测不断调整给药剂量以获得适宜的血药浓度和最佳的治疗效果,采血次数多导致患者依从性差,治疗效果不理想。
　　 氢化可的松法是一种常用的CYP3A酶活性的测定方法,该方法利用氢化可的松(hydrocortisone,HC)在体内经CYP3A酶代谢生成6β-羟基氢化可的松(6β-hydroxycortisol,6β-OHC),收集尿液作为标本,通过测定两者的浓度,以6
　　 β-羟基氢化可的松与氢化可的松的比值(CA)作为指标,表示CYP3A酶对底物代谢程度,并以此来衡量CYP3A酶的活性。该方法无损伤性,是目前较为安全的一种方法,便于应用推广,特别是在儿童的应用。
　　 为了探讨癫痫患儿服用卡马西平后的血药浓度、临床疗效与其CYP3A活性的关系,本实验应用氢化可的松法测定CYP3A酶活性,应用荧光偏振免疫法(FPIA)测定血浆卡马西平浓度,对癫痫患儿的CYP3A的活性、血药浓度与临床疗效的相关性进行分析,探讨通过服药前测定CYP3A的活性,预先制定患儿个体化卡马西平给药剂量的可能性,为临床能够安全、合理、有效的个体化给药提供参考。
　　 本研究从以下部分进行研究:
　　 第一部分、人细胞色素P4503A酶活性测定
　　 目的:建立测定人细胞色素P4503A酶活性的方法。
　　 方法：收集清晨尿液,以HPLC法测定尿液中氢化可的松(HC)与6β-羟基氢化可的松(6β-OHC)的含量,以6β-OHC/HC来评估细胞色素P4503A酶的活性。
　　 结果：尿液中6β-OHC在1-1000ng·ml-1浓度范围内(r=0.9997),HC在1-1000ng·ml-1浓度范围内(r=0.9993)线性关系良好,6β-OHC和HC的加样回收率分别为(99.79±1.64)％和(99.76±0.97)％,53名3-16岁癫痫患儿的尿液中6β-OHC和HC的比值为7.41±5.04。
　　 结论：本法操作简便、快速,准确度较高,适合癫痫患儿细胞色素P4503A酶活性的测定。
　　 第二部分、卡马西平血药浓度与CYP3A酶活性的相关性研究
　　 目的:研究癫痫患者体内卡马西平血药浓度与CYP3A酶活性的相关性。
　　 方法：采用HPLC法,分别测定47例癫痫患儿尿液P4503A酶的活性(cytochrome P4503Aenzyme activity,CA)活性,采用荧光偏振免疫法(FPIA),分别测定47例癫痫患儿血浆卡马西平浓度,进行相关性分析。
　　 结果：卡马西平血药浓度与CA常用对数(IgCA)线性相关,相关系数r=0.838,P<0.01。卡马西平血药浓度与剂量呈中度相关,卡马西平血药浓度与年龄相关性差。
　　 结论：通过测定CA可以较好地预测卡马西平血药浓度。
　　 第三部分、卡马西平临床疗效与CYP3A酶活性的相关性研究
　　 目的:研究癫痫患儿服用卡马西平后的血药浓度与临床疗效与CYP3A的活性的关系。
　　 方法：所有患儿均于服药达稳态浓度后进行疗效判定,对照癫痫临床疗效评价标准对患儿半年内发作次数与其服药前同期进行比较,并进行卡马西平血药浓度、临床疗效与CYP3A的活性的相关性分析。
　　 结果：不同临床疗效组患者的CA值具有显著性差异,CYP3A酶活性低的患者显示出更好的临床疗效。
　　 结论：CYP3A的活性可用于预测卡马西平血药浓度和临床疗效,指导个体化给药。