产前暴露于倍他米松诱导胎盘11β-HSD2表达以及子代成年代谢综合征

摘要

糖皮质激素(GCs)，又名“肾上腺糖皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，也可由化学方法人工合成。可用于一般的抗生素或消炎药所不及的病症，如SARS、败血症等，具有调节葡萄糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用。倍他米松(BTM)和地塞米松(DEX)都是人工合成糖皮质激素，BTM为DEX的同分异构体，作用与DEX相同，但抗炎作用较DEX强。用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的综合治疗。孕妇忌用。不宜用于肾上腺皮质功能不全症。
　　 11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)为糖皮质激素的代谢酶，它催化皮质酮与脱氢皮质酮之间的转化。该酶分为11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)和11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11β-HSD2)两型。11β-HSD2在胎儿组织中有高表达，包括脑部和胎盘。它主要存在于人类胎盘的合胞体滋养层以及啮齿类动物胎盘的迷路层。11β-HSD2在胎盘的高表达可作为一个“糖皮质激素屏障”，调节母胎GCs的转移，从而防止胎儿暴露子母体过多的GCs。
　　 为了研究产前暴露于GCs对胎盘11β-HSD2表达与成年代谢综合征的具体影响，本实验选用成年雌性ICR小鼠60只，雄性ICR小鼠20只，适应性饲养1w后，开始以雄雌鼠1∶2的比例合笼。每5笼鼠为一组，连续交配4天后，换另一组进行交配。每天早晨雌鼠进行阴道栓检验，发现阴道栓的那天记为E0.5，然后将孕鼠按随机数字表法分为2组进行实验。
　　 用免疫组化和Western blot观察了小鼠胎盘11β-HSD2的表达模式，并用Western blot检测了产前过度暴露于BTM对胎盘11β-HSD2表达的影响，以及通过测量血糖和血脂水平来观察产前暴露于BTM的子代鼠成年后的代谢变化。11β-HSD2特异地表达在小鼠胎盘迷路层，并在E13.5时胎盘11β-HSD2蛋白表达量最高。孕鼠产前暴露于500μg/kg/d BTM，会使胎儿的重量下降但不减少胎盘的重量，并在不同程度上显着诱导11β-HSD2的mRNA和蛋白表达水平。产前暴露于600μg/kg/d BTM的孕鼠所生的子代小鼠，在出生后的前10周体重都显著低于空白对照组，并在14周龄后体重明显高于空白对照组。此外，产前暴露于600μg/kg/d BTM的孕鼠所生的子代小鼠在成年后，不仅具有较高的葡萄糖耐受性，同时也具有较高水平的血清三酸甘油酯（TG），总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的高血脂症特点。本研究揭示了产前过度暴露于BTM对胎盘11β-HSD2的表达、胎儿宫内发育迟缓(IUGR)和成年代谢综合征(AMS)的具体影响，并揭示了产前暴露于BTM的子代小鼠，在其成年后的体重反弹可能是发生AMS的表现。

目录

缩略词表

摘要

第一章 前言

第二章 材料与方法

2．1 材料

2．2 方法

2．3 各项指标的检测

2．4 统计学处理

第三章 实验结果

3．1 不同时期小鼠胎盘11β-HSD2的表达

3．2 产前过度暴露于倍他米松对胎儿胎盘重量以及胎盘11β-HSD2表达的影响

3．3 产前过度暴露于倍他米松对子代鼠体重的影响

3．4 产前过度暴露于倍他米松的子代鼠成年后的代谢改变

第四章 结论与分析

第五章 结论

参考文献

附录

致谢

综述 胎盘2型11β-羟基类固醇脱氢酶与胎源性成年代谢综合征的研究进展

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