核转运蛋白Karyopherinα2(KPNA2)表达水平与部分实体肿瘤预后关系的Meta分析

摘要

背景：在恶性肿瘤细胞发生、发展、转化过程中，调控大分子物质进入细胞核对改变细胞表型有着极为重要的作用,癌细胞经常会出现细胞物质转运功能异常。细胞质和细胞核之间蛋白转运主要是由karyopherins介导的，KPNA2(karyopherinα2)是核转运蛋白家族成员之一，在很多恶性肿瘤中都可见KPNA2过表达，有的研究发现在实体肿瘤中KPNA2过表达与不良预后有关，但也有研究显示低水平KPNA2与肿瘤不良预后有关，KPNA2到底是促进还是抑制肿瘤发展，目前还存在着争议。所以我们将相关文章进行了Meta分析，研究KPNA2的表达和肿瘤进展之间的关系。
　　方法：按照Cochrane协作网推荐的检索策略以―KPNA2‖,―neoplasms‖,―cancer‖,―prognosis‖,―mortality‖,―survival‖,―predict‖,―outcome‖,―life‖,―alive‖英文检索词电子检索PubMed，Embase，Web of Science等外文数据库。按照制定的纳入和排除标准进行文献筛选，用纽卡斯尔-渥太华文献质量评价表（Newcastle-Ottawa quality assessment scale, NOS）对纳入研究的质量进行评价，评分高于6分的，定义为高质量文献。由两名研究者对符合标准的文献独立进行数据提取并对其进行统计学分析，通过入选文献的HR及其相应的95％CI来计算合并HR,并可用森林图显示出来，以此来评价KPNA2表达与实体肿瘤预后指标之间的关系。菱形、短横线如果与无效线相交或者相接触代表KPNA2是否表达异常与肿瘤患者生存期不相关，菱形、短横线如果不与无效线接触或者相交，且位于无效线的右边(即HR>1)则代表KPNA2为危险因素，其高表达与肿瘤不良预后有关；在左边(即HR<1)提示KPNA2为保护因素，其高表达与肿瘤预后良好有关。用Cochran’s Q检验和Higgins’sI2统计来检测纳入的不同文献间的异质性，P值>0.10并且I2<50%提示没有异质性，在这种情况下，应用固定效应模型（fixed-effects model）进行效应量的合并，否则就应用随机效应模型（random-effects model）。如果分析结果显示各个研究间存在异质性，我们通过亚组分析和敏感性分析对异质性的来源进行检测。用漏斗图（funnel plot）和Egger’s检验来评价纳入的研究是否存在着发表偏倚。如果呈现对称的漏斗图，提示没有偏倚；如果呈现不对称的漏斗图，提示存在偏倚，不对称越明显，提示偏倚的程度越大。Egger’s检验如果截距等于0，提示不存在发表偏倚，如果接近于0，提示发表偏倚较小。如果确实有发表偏倚，那么就用Duval和Tweedie的剪补法（trim and fill）来评价其对总的结果的影响。剪补法是估算缺失的研究的数目并添加进研究中，剔除权重低、较极端的研究，经过剪补以后重新进行Meta分析，如果干预前和干预后的合并效应量变化不甚明显或者结论不变，说明发表偏倚对结果影响不大，结果较稳定可信。
　　结果：共纳入24篇文献，包含6164个病例。结果表明KPNA2表达水平是实体肿瘤预后的独立预测因子。KPNA2表达上调的患者OS、 TTR、 RFS、 PFS缩短。然而，KPNA2表达水平与DFS无明显关系。
　　纳入文献中共有20篇文献研究关注的是主要结果 OS,HR=1.767，95%CI=1.503-2.077，P<0.001，提示KPNA2过表达与OS差有关。
　　共有5篇文献研究关注的是次要结果 DFS,HR=1.653，95%CI=0.903-3.029， P=0.104，提示KPNA2表达水平与DFS没有显著关系。
　　分别有5组和3组数据研究的是次要结果RFS和PFS。结果分别为HR=1.835，95%CI=1.530-2.200，P<0.001和HR=2.921，95% CI=1.493-5.715，P=0.002，提示KPNA2过表达与RFS和PFS差有关。
　　只有一篇文献研究TTR，其HR=1.464，95%CI=1.023-2.096，P=0.037，提示KPNA2过表达与TTR差有关。
　　按不同患者来源进行分组分析的亚组中，研究对象为东亚患者的研究共有12个，其合并HR=1.962，95%CI=1.525-2.525，P<0.001。研究对象为欧洲患者的研究共有8个，其合并HR=1.562，95%CI=1.407-1.734，P<0.001。这两个亚组分析均提示KPNA2过表达与OS差有关。
　　按不同肿瘤类型进行的亚组分析显示，在胃癌(HR=2.353，95%CI=1.048-5.284， P=0.038)和结直肠癌(HR=3.252，95%CI=1.82-5.811，P<0.001)患者中， KPNA2过表达与OS差有关。而在乳腺癌(HR=1.588，95%CI=0.996-2.531，P=0.052)患者中，KPNA2表达水平与OS没有显著关系。
　　我们用漏斗图和Egger’s检验来评估可能出现的发表偏倚。结果显示漏斗图不对称，且Egger’s检验的P值<0.01，均提示这些研究间存在发表偏倚。于是我们运用剪补法来纠正发表偏倚对Meta分析结果的影响，结果显示发表偏倚对总的结果影响不大，结果稳定可靠。
　　结论：在肿瘤中 KPNA2过表达与不良预后有关，KPNA2表达可能是一个有用的恶性肿瘤预后监测指标，有待更大样本量的前瞻性的研究来证实我们的发现。

目录

声明

引言

材料与方法

1.1 检索策略

1.2纳入标准

1.3排除标准

1.4 数据提取和质量评价

1.5统计学分析

结果

2.1 文献检索、筛选结果

2.2 纳入研究特点

2.3 Meta分析结果

讨论

结论

参考文献

综述:KPNA2表达与实体肿瘤预后的关系

1.KPNA2的结构

2. KPNA2核浆运输循环

3. KPNA2与肿瘤的关系

4. KPNA2在肿瘤相关蛋白转运中的作用

5. KPNA2与很多细胞进程有关

6. KPNA2与多种肿瘤的关系

7. 总结

参考文献

攻读学位期间出版或公开发表的论文

英汉缩略语名词对照

致谢