术前血液学指标与淋巴结转移阴性非小细胞肺癌患者预后关系的研究

摘要

肺癌是我国高发的恶性肿瘤之一，对人类生命造成严重威胁，尽管目前外科手术及放化疗等治疗方法得到较大的提高，但肺癌患者的预后依然不容乐观，肺癌患者总的1年生存率低于30％，5年生存率低于16％。根据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，完全切除的Ⅰ期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者不建议行术后放疗和/或化疗等辅助治疗，其术后5年生存率也仅有61.3％左右，部分Ⅰ期NSCLC患者因局部复发或远处转移而于5年内死亡。因此，发现与评估早期NSCLC患者相关的预后因素，有助于进一步筛查出高危患者，并及时进行系统的辅助治疗，对提高早期NSCLC患者的5年生存率具有重要的临床意义。
　　研究发现肿瘤患者的预后不仅由肿瘤本身的特点比如术后病理分期所决定，也与机体自身的因素显著相关，因此越来越多的研究人员开始致力于研究患者自身因素对肿瘤患者预后的影响及预测价值，例如吸烟史、体重指数、患者的基础疾病及全身炎症反应等，其中关于全身炎症反应的研究较多。
　　1863年Rudolf Virchow发现肿瘤组织中存在炎性细胞浸润，首先提出炎症与肿瘤存在关联的假说。肿瘤相关炎症是肿瘤微环境的重要组成部分，而炎症微环境则为肿瘤十大特征之一，这说明炎症在肿瘤的发生发展中起到重要作用。诸多的流行病学证据表明炎症是一个明确的致癌因素，比如幽门螺杆菌感染与胃癌、乳头瘤病毒感染与宫颈癌及慢性乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒与肝癌等。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)患者发生肺癌的风险明显增加，这表明肺的慢性炎症在肺癌的发生及发展过程中扮演着重要的角色，可能为理解肺癌的生物学行为提供一个新的视角。
　　近年来，反映机体炎症及免疫状态的一系列全身炎症-免疫指标，包括中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板-淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio， PLR)、淋巴细胞-单核细胞比值(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)等逐渐受到研究者的重视。由于NLR、PLR只需血常规结果即可计算得出，具有廉价、更稳定及可重复性等特点，其作为预测指标更有优越性，这也可能是近年来关于NLR、PLR的研究越来越多的原因。NLR是血常规中性粒细胞计数与淋巴细胞计数之比，是一种经济、简便、快捷、创伤小，特异性和敏感性均较高的炎症标志物。NLR代表了炎症激活因子中性粒细胞和炎症调节因子淋巴细胞之间的平衡状态，NLR越高则表明这种状态失平衡越明显，即炎症反应越严重且机体的免疫抑制愈强烈。大量研究已经证明NLR增高与多种癌症患者的预后不良相关，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、膀胱癌和胰腺癌等。PLR是血常规血小板计数与淋巴细胞计数之比，最近有报道，PLR在预测癌症患者预后方面的作用与NLR相似。研究表明在上皮性卵巢癌患者中，PLR≥200组的患者的总生存率和无进展生存率较PLR＜200组的患者明显降低。此外，在以紫杉醇和顺铂方案治疗的晚期NSCLC患者中，NLR和PLR均与患者由化疗毒性反应引起的低蛋白血症、体重下降相关。
　　然而，目前还没有研究证实PLR是否与淋巴结转移阴性NSCLC患者的预后相关。本研究的目的在于明确术前PLR的水平是否与淋巴结转移阴性NSCLC患者的预后相关，并在一个较大的完全手术切除的淋巴结转移阴性NSCLC患者群体中评估NLR作为预测指标的价值。根据淋巴结转移阴性NSCLC患者预后的预测指标，建立一个新的临床预后风险评价模型，从肿瘤及机体两方面对患者的病情进行初步评估，对其中的高危人群可以进一步的选择适合的辅助治疗方案，以期可降低肺癌患者的复发和死亡风险从而提高肺癌患者的总生存率，并且更加符合肿瘤的个体化治疗模式。
　　[研究目的]
　　本研究的目的是在淋巴结转移阴性(pathologic lymph node metastasisnegative，pN0)的NSCLC患者中，评估术前的血液学指标，白细胞(white bloodcell，WBC)、中性粒细胞(neutrophil，NEU)、淋巴细胞(lymphocyte，LYM)、血小板(platelet，PLT)、NLR和PLR是否是患者预后的预测指标，并比较各血液学指标对肺癌预后的预测价值;并在此分析的基础上建立一个新的肺癌风险分层模型，评估患者的预后。
　　[研究方法]
　　回顾性分析2006年1月至2009年12月在山东省立医院胸外科行手术治疗的400例完全性切除且淋巴结转移阴性的NSCLC患者的临床资料，包括患者基本临床特征、术后病理情况、血常规检查结果及随访资料。基本临床特征包括性别、年龄和吸烟史等;术后病理情况包括术后病理分期、病理类型、肿瘤大小等;血常规检查结果主要收集WBC绝对值、NEU绝对值、LYM绝对值和PLT绝对值。根据血常规结果计算出NLR和PLR，NLR定义为中性粒细胞绝对值与淋巴细胞绝对值之比;PLR定义为血小板绝对值与淋巴细胞绝对值之比。通过建立受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic，ROC)，确定术前外周血WBC、NEU、LYM、PLT、NLR和PLR预测术后生存的最佳截点值，以此分别将患者分为高、低两组，分析WBC、NEU、LYM、PLT、NLR和PLR与患者的临床病理特征之间的关系。采用单因素和多因素Cox比例风险模型分析评估患者预后的预测指标，根据患者的相对风险对患者进行分组，采用Kaplan-Meier法绘制不同组患者的生存曲线，组间生存率的比较采用Log-rank检验。所有数据均由spss18.0统计学软件进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　[结果]
　　400例肺癌患者中，272例(68％)为男性，128例(32％)为女性，平均年龄为60.8±9.2岁（范围为27岁-84岁）。220例患者有吸烟史，369例患者行肺叶切除术，包括袖状切除、支气管成形等，31例患者行楔形切除术，所有患者行纵隔淋巴结清扫。239例(59.7％)患者术后病理证实为腺癌(adenocarcinoma，ADC)，161例(40.3％)患者术后病理证实为鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)，术后病理分期，Ⅰ期患者310例，Ⅱ期患者90例。中位随访时间为46个月(1～78个月)，随访期间，117例患者癌症复发，86例死亡。WBC与患者性别、吸烟史、病理类型、肿瘤大小及TNM分期明显相关;NEU与患者性别、吸烟史、病理类型、肿瘤大小及TNM分期明显相关;LYM与患者临床特征无明显相关;PLT与患者性别、肿瘤大小、TNM分期明显相关;NLR与患者的年龄、性别、吸烟史、病理类型、肿瘤大小及TNM分期存在相关性，PLR只与患者的病理分期存在相关性。在单因素分析中，年龄、性别、吸烟史、肿瘤大小以及WBC、NEU、LYM、PLR和NLR均与患者的预后相关。在多因素分析中，年龄、肿瘤大小和NLR是患者无病生存期(disease free survival，DFS)（P分别为0.016，0.001和0.007）和总生存期(overall survival，OS)（P分别为0.024，0.001和0.002）的独立预测指标，而PLR不是患者的生存期的独立预测指标。随后，根据以上三个患者生存的独立预后指标进行了肺癌患者的危险因素分层:无任何危险因素的患者为低危组、有上述任意一个危险因素的患者为中危组而有两个及以上危险因素的患者为高危组。从生存曲线中，我们可以分析得出三组患者的无病生存率明显不同(P＜0.000)，三组患者的总生存率也存在显著差异(P＜0.000)。组间的两两比较提示低危组和中危组患者的总生存率差异无统计学意义。
　　[结论]
　　我们的研究证实，NLR是淋巴结转移阴性NSCLC患者预后的独立预测指标，而PLR不是患者预后的独立预测指标。NLR、年龄和肿瘤大小是淋巴结转移阴性NSCLC患者的独立预后指标，基于上述三种独立危险因素可以将淋巴结转移阴性NSCLC患者分为3个风险组，从而建立一种新的风险分层模型。

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结论

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综述 外周血炎性标志物对肺癌预后评估的价值

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