一个21-羟化酶缺陷症家系分子机制研究

摘要

21-羟化酶缺陷症占先天性肾上腺皮质增生症的90-95％。这种常染色体隐性遗传病是常见的先天性代谢性疾病，临床表现形式多种多样，从经典的失盐型和单纯男性化型，到非经典型。表现为皮质醇合成的减少，伴有或不伴有醛固酮缺乏，促肾上腺皮质激素水平增高。因皮质醇合成障碍，皮质醇前体物质增加，雄激素及其前体物质合成增加，出现雄激素过剩的症状和体征。经典型21-羟化酶缺陷症的女性患儿从胚胎第7周暴露于高雄激素水平，出生时大多数外阴性别不明确。醛固酮生物合成有缺陷的患者通常在出生后1-4周的时因失盐存在生命危险。非经典型肾上腺皮质增生症的女性患者以雄激素增多症为特点，比如多毛症，月经过少或闭经，卵巢多囊，痤疮或不孕。
　　P450c21酶由CYP21A2基因所编码，该基因位于假基因CYP21A1P旁边6号染色体上，核酸序列有98％的同源性，正是因为这两种基因的高度同源性，大部分的致病突变可能是异源重组或基因转换的结果。因此，识别新的突变及基因型与表型相关关系分析有助于为P450c21的功能学研究提供新的视角，并提高该疾病的转归率。对于基因突变的进一步分析研究无疑对理解表型多样性的机制提供帮助。
　　目的:
　　本研究旨在从P450c21的功能学研究的视角，探讨基因型和表型之间的关系，为产前诊断提供线索，有助于改善预后。
　　方法:
　　选取一个21-羟化酶缺陷症非近亲结婚两代家系，筛查CYP21A2基因突变，对基因型和表现型的关系进行分析。
　　结果:
　　先证者的临床表现特点为:雄激素分泌过多，多毛，痤疮，有喉结，乳房发育不全，阴蒂增大。测序结果显示先证者为CYP21A2基因的复合杂合突变，第8外显子错义点突变c.1024C＞T(p.Arg342Trp)和杂合缺失突变，即第1,3,4,6,7外显子大片段的缺失，导致蛋白结构和功能的破坏。先证者服用地塞米松6个月疗效满意。
　　结论:
　　研究发现21-羟化酶缺陷CYP21A2基因上的新的突变位点第8外显子错义点突变c.1024C＞T(p.Arg342Trp)和杂合缺失突变，即第1,3,4,6,7外显子大片段的缺失。通过探讨基因型和表型之间的关系，为产前诊断和改善预后提供线索。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

研究对象与方法

实验对象和方法

结果

一、先证者及其家系临床资料的收集

二、突变分析

三、基因突变对P450c21蛋白的潜在影响

四、治疗

讨论

结论

附图

参考文献

综述 21-羟化酶缺陷导致的肾上腺皮质增生：从出生到成年

致谢

攻读学位期间发表的学术论文