生长激素缺乏症患儿COL11A2基因多态性与重组人生长激素疗效相关性分析

摘要

目的：探讨COL11A2基因单核苷酸多态性与发生生长激素缺乏症(GHD)的相关性，以及GHD患儿应用重组人生长激素(rhGH)治疗后，COL11A2基因多态性不同基因型与疗效间的差异性，为开展临床个体化治疗提供临床证据，开启矮小症精准医疗模式。
　　方法：选取229例GHD患儿作为GHD组，同期选取种族匹配的314例身高正常的健康儿童作为对照组。选择7个可能与GHD发生具有一定相关性的COL11A2基因单核苷酸多态性位点，利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)的方法，对GHD组和正常对照组7个候选SNP位点进行基因型分型。GHD组229例患儿中有106例接受rhGH治疗，rhGH治疗时间范围1月到15月，治疗剂量为0.1～0.15U/Kg.d，以治疗30天为单位进行分析。GHD患儿开始rhGH治疗后定期门诊随访，均详细记录复诊日期，由专人用同一量具测量患儿的身高、体重，计算患儿生长速度(GV)、身高标准差积分(HtSDS)、体质指数(BMI);同时留取患儿空腹血标本检测甲状腺功能、生长因子、肝功等。旨在探讨不同COL11 A2基因型的GHD患儿，随着治疗时间的延长，应用rhGH治疗后疗效之间是否存在差异性。
　　结果：⑴COL11A2基因单核苷酸多态性位点rs9368758与GHD的发生具有一定的相关性，差异具有统计学意义(P=0.012)。⑵经连锁不平衡评估和单体型分析后发现AGACCAT是发生GHD的潜在致病体型，发生GHD的风险较其他单倍体型增加了41.3％(P=0.005，OR值=1.413,95％CI=1.113-1.823)。⑶分析rs9368758位点不同基因型与疗效关系后发现应用rhGH治疗后的GHD患儿，在调整混杂因素后处于TannerⅠ期的GHD患儿，rs9368758位点不同基因型疗效不一：AA基因型患儿治疗时间每增加30天，其HtSDS增加0.081个单位(P＜0.001，95％CI=0.061-0.103)，相应身高治疗每增加30天可增长0.833cm（P＜0.001，95％CI=0.756-0.91）;治疗1年后，其HtSDS约增加1.012个单位/年(P＜0.001,95％CI=0.783-1.241)，相应身高约增加10.625cm/年(P＜0.001,95％CI=9.635-11.615)；GA基因型患儿治疗每增加30天，其HtSDS增加0.068个单位(P＜0.001,95％CI=0.052-0.086)，相应身高治疗30天后可增加0.773cm(P＜0.001,95％CI=0.720-0.826);治疗1年后，其HtSDS约增加0.821个单位/年(P＜0.001，95％CI=0.641-1.001)，相应身高约增加9.274cm/年(P＜0.001,95％CI=8.709-9.838)；GG基因型患儿治疗30天后，其HtSDS增加0.035个单位(P＜0.001，95％CI=0.018-0.051)，身高增加0.717cm(P＜0.001，95％CI=0.662-0.773);治疗1年后，HtSDS约增加0.499个单位/年(P＜0.001，95％CI=0.274-0.724)，相应身高约增加8.983cm/年(P＜0.001，95％CI=8.125-9.841)。⑷随着治疗时间的延长，AA基因型HtSDS(＃P=0.222，#P=0.003)和身高(#P=0.025，#P=0.010)增长最明显，其次是GA基因型和GG基因型。⑸在TannerⅡ-Ⅴ期的GHD患者中，尚没有发现随着治疗时间的延长，不同基因型与HtSDS(#P=0.493，#P=0.128)和身高（#P=0.0.629，#P=0.458）存在差异性。
　　结论：COL11A2基因与GHD的发生具有一定的相关性，AGACCAT单倍体为发生GHD的潜在致病体型，其患病风险增加了41.3％。应用rhGH治疗的GHD患儿随访发现随着治疗时间的延长，HtSDS及身高的变化与rs9368758位点基因型之间存在一定相关性，处于青春期启动之前的GHD患儿，随着治疗时间的延长，AA基因型HtSDS（1.012单位/年）及身高（10.625cm/年）增长最明显，其次是GA基因型（HtSDS=0.821单位/年，身高=9.274cm/年）和GG基因型（HtSDS=0.499单位/年，身高=8.983cm/年）。处于青春期启动后的GHD患儿，没有观察到HtSDS和身高与基因型之间的差异性。

目录

声明

摘要

缩略符／符号说明

前言

第一部分 COL11A2基因多态性与GHD相关性

1．1 研究对象与方法

1．2 实验试剂与仪器

1．3 实验方法和步骤

1．4 统计分析

1．5 结果

1．6 讨论

1．7 小结

第二部分 COL11A2基因rs9368758位点与rhGH疗效的相关性

2．1 研究设计与方法

2．2 统计学处理

2．3 结果

2．4 讨论

2．5 小结

全文结论

参考文献

文献综述 精准医疗模式在矮小症临床诊治中的应用

附录、附图表

致谢

攻读硕士学位期间发表的论文