乳腺癌内分泌耐药相关临床病理因素分析及LMTK3表达水平差异

摘要

背景:
　　乳腺癌是中国及全世界女性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居于恶性肿瘤之首。国家癌症中心发布的数据显示，我国女性发病率最高的恶性肿瘤为乳腺癌，且乳腺癌的发病率近年来逐年增高。近年来乳腺癌的诊疗技术不断提高，但乳腺癌患者的死亡率仍然无明显下降趋势。
　　导致乳腺癌患者死亡的最重要的原因是肿瘤的复发转移，内分泌治疗耐药是乳腺癌复发转移的主要原因之一。80％以上的乳腺癌患者雌激素受体呈阳性表达，内分泌治疗是这类患者应用必要的一种全身治疗手段。内分泌治疗药物的应用能有效的延长乳腺癌患者的无病生存期(Disease-free survival，DFS)及总生存期(Overall survival，OS)。但其中也有30-40％雌激素受体阳性的乳腺癌患者在接受内分泌治疗的过程中或接受内分泌治疗后出现内分泌治疗耐药，具体表现为应用药物一段时间后出现复发、转移或者原有转移灶较前进展。乳腺癌内分泌耐药的机制已部分明确，2011年一项研究表明，最有效的调节ER活性的是狐猴-酪氨酸激酶-3(Lemur tyrosine kinase3，LMTK3)，它通过减少蛋白激酶C(PKC)的活性起作用，LMTK3可以磷酸化AKT，影响PKC/AKT通路，该通路可以调节肿瘤细胞的增殖与存活，其活性异常不仅能导致细胞恶性转化，而且与肿瘤细胞的迁移、粘附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等均相关。有研究表明，在乳腺癌患者组织中LMTK3的表达程度与患者的肿瘤恶性程度、DFS、OS及内分泌治疗效果均显著相关。
　　根据乳腺癌内分泌耐药产生时间可将其分为原发性耐药和继发性耐药，原发性耐药是指对于无转移的乳腺癌患者，自内分泌治疗结束起6个月之内复发或转移性乳腺癌患者自内分泌治疗开始6个月之内疾病进展，继发性耐药是指对于无转移的乳腺癌患者，自内分泌治疗结束起6个月之后复发或转移性乳腺癌患者自内分泌治疗开始6个月之后疾病进展。目前乳腺癌原发性耐药与继发性耐药的关联尚不明确，本研究通过收集女性乳腺癌患者临床特征、病理类型、转移情况等相关资料，探索乳腺癌内分泌耐药的预测指标;LMTK3是与乳腺癌内分泌耐药密切相关的蛋白，但是对于原发性耐药和继发性耐药患者组织中LMTK3的表达差异尚不明确，我们通过免疫组织化学法检测不同耐药程度乳腺癌患者组织中LMTK3的表达，探讨LMTK3在各分组中的表达差异，指导激素受体阳性乳腺癌患者预后。分析LMTK3阳性组及阴性组中各临床病理指标差异，探究LMTK3表达的影响因素。
　　目的:
　　1.探索乳腺癌原发性耐药与继发性耐药相关预测指标;
　　2.探索LMTK3在乳腺癌不同耐药组表达差异，指导乳腺癌患者预后;
　　3.分析LMTK3阳性组及阴性组中各临床病理指标差异，探究LMTK3表达的影响因素。
　　4.分析比较LMTK3阳性组及阴性组之间DFS及OS差异，比较LMTK3表达水平是否影响预后。
　　方法:
　　收集山东大学第二医院在2004.01-2016.06期间有复发转移情况女性乳腺癌患者作为内分泌耐药组，及自2006.01-2009.08起至今无复发转移情况的女性乳腺癌患者作为内分泌治疗敏感组，即对照组，其中内分泌耐药组根据耐药出现时间分为原发性及继发性耐药组。收集患者发病年龄、发病侧别、体重、初潮年龄、绝经状态、哺乳时间、家族史、慢性病史、肿瘤TNM分期、肿瘤直径、组织学分级、Luminal分型等信息进行数据分析。提取其中47例患者肿瘤组织，经福尔马林固定、石蜡包埋后用于雌激素受体(Estrogen receptor，ER)、孕激素受体(Progesterone Receptor，PR)、人表皮生长因子受体-2（Human epidermal growthfactor receptor-2，HER-2）、 Ki67及LMTK3免疫组织化学监测。入组标准:于山东大学第二医院接受手术，按计划完成辅助化疗/放疗，术后病理示ER阳性并行内分泌治疗。排除标准:未完成规定治疗方案，术后病理示ER阴性，未行内分泌治疗。
　　应用x2检验分析分类变量与内分泌耐药及LMTK3表达关系，应用独立样本t检验分析连续变量与内分泌耐药及LMTK3表达关系，单因素分析具有统计学意义的变量应用二元Logistic回归进行多因素分析。采用Kaplan-Meier法分析及Log-rank检验分析LMTK3阳性组及阴性组生存差异。以p＜0.05为差异具有统计学意义。
　　结果:
　　1.基本特征描述:
　　根据入组标准，收集自2004.01-2016.06期间于山东大学第二医院乳腺外科治疗的乳腺癌患者72例，其中21例为原发性耐药患者，15例为继发性耐药患者，36例为内分泌敏感患者。
　　2.内分泌耐药影响因素分析:
　　2.1单因素分析
　　2.1.1耐药组与敏感组影响因素分析
　　与敏感组相比，耐药组发病年龄较小(t=-2.791，P=0.007)，且发病年龄≤50岁的比例较高(x2=6.854，P=0.009)，初潮年龄≤14岁比值较高(x2=5.672，P=0.017)，且Ki67＞14％比例较高(x2=9.873，P=0.002)，Luminal B型患者较Luminal A型多(x2=9.873，P=0.002)，HER-2阳性比例较高(x2=4.417，P=0.045)，LMTK3阳性率较高(x2=7.685，P=0.006)。发病侧别、生育次数、哺乳时间、绝经状态、家族史、慢性病史、肿瘤长径、体重值、TNM分期、ER、PR表达无明显差异。
　　2.1.2原发性耐药组与继发性耐药组影响因素分析
　　与继发性耐药组相比，原发性耐药组的哺乳时间较长(t=1.568，P=0.049)，Ki67＞14％的比例较高(x2=5.487，P=0.032)，Luminal B型患者较Luminal A型多(x2=5.487，P=0.032)，LMTK3阳性率较高(x2=5.445，P=0.038)。发病年龄、发病侧别、生育次数、初潮年龄、绝经状态、家族史、慢性病史、肿瘤长径、体重值、TNM分期、ER、PR、HER-2等指标无明显差异(P＞0.05)。
　　2.2多因素分析
　　Logistic回归分析发现，可作为内分泌耐药独立预测指标的因素有:Ki67＞14％(OR=5.461,95％, CI:1.346-22.152)、LMTK3阳性(OR=5.602,95％CI:1.017-16.959)。
　　3.LMTK3表达影响因素分析:
　　与LMTK3表达阴性组相比，阳性组初潮年龄较小，且初潮年龄≤14岁比值较高(x2=6.421，P=0.011)，Ki67＞14％比例较高(x2=4.182，P=0.041)，LuminalB型患者较LuminalA型多(x2=4.664，P=0.031)。发病年龄、发病侧别、生育次数、哺乳时间、绝经状态、家族史、慢性病史、肿瘤长径、体重值、TNM分期、ER、PR、HER-2表达水平无明显差异。
　　4.LMTK3阳性组及阴性组生存差异分析
　　与LMTK3阴性组相比，LMTK3阳性组无病生存期较短(x2=10.388，P=0.001)，但总生存期无明显统计学差异(x2=0.801，P=0.371)。
　　结论:
　　1.在接受内分泌治疗的激素受体阳性的乳腺癌患者中，年龄≤50岁、Ki67比值＞14％、初潮年龄≤14岁、HER-2阳性、LMTK3阳性、分子分型为LuminalB型患者更易发生内分泌耐药;
　　2.在内分泌耐药患者中，哺乳时间长、Ki67比值＞14％、LMTK3阳性表达、分子分型为Luminal B者更易发生原发性耐药，即更早出现复发或转移情况。
　　3.可作为内分泌耐药独立预测指标的因素有:Ki67比值＞14％、LMTK3阳性。
　　4.与LMTK3表达阴性组相比，阳性组初潮年龄较小，且初潮年龄≤14岁比值较高，Ki67＞14％比例较高，Luminal B型患者较Luminal A型多。
　　5.与LMTK3阴性组相比，LMTK3阳性组无病生存期较短，但总生存期无明显统计学差异。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

材料与方法

1 材料

2 方法

结果

1．一般资料

2．乳腺癌内分泌耐药相关预测因子分析

3．LMTK3表达影响因素分析

4．LMTK3阳性组及阴性组间生存分析

讨论

结论

参考文献

附图

综述 狐猴酪氨酸激酶-3的研究进展

致谢

学位论文评阅及答辩情况表