乙肝肝硬化并门静脉血栓的抗凝治疗及早期预测研究

摘要

背景和目的
　　肝硬化是各种肝脏疾病的终末状态之一。肝硬化失代偿期表现为门静脉高压，常并发食管胃底静脉曲张出血、脾大脾功能亢进、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病等。而门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)也是肝硬化失代偿期尤其是终末期常见的并发症，有研究表明PVT发生率与肝硬化严重程度呈正相关。
　　PVT是指门静脉系统（包括门静脉主干、肠系膜上下静脉、脾静脉）形成的血栓。PVT的临床表现各异，从无继发症状到危及生命的胃食管静脉曲张出血、急性肠梗死等均可出现。PVT甚至成为肝硬化患者行肝移植手术的禁忌，可能影响肝移植的预后。
　　与非肝硬化患者的PVT不同的是，对肝硬化并PVT的临床研究仍不充分，当前有关肝硬化门静脉高压及肝血管疾病的共识意见中，均未提到肝硬化并PVT的处理。近年来报道了一些治疗肝硬化并PVT的临床研究，包括经颈静脉肝内门腔分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)及药物抗凝等。然而TIPS受介入技术成功率及合并门静脉海绵样变等限制，治疗的结果报道不一，且该侵入性操作直接破坏门静脉血管壁，有再次诱发血栓的风险。
　　治疗肝硬化并PVT的抗凝药物包括维生素K拮抗剂和低分子肝素等。近年研究结果显示抗凝治疗有效且相对安全，但由于都是小样本研究，且不同试验所使用的抗凝药物种类不尽相同，研究结论尚需进一步设计良好的大样本临床试验证实。有关抗凝药物具体使用剂量的探索研究不多。有临床试验发现依诺肝素可以有效的治疗肝硬化并PVT，但研究未涉及不同剂量依诺肝素的对比。目前对依诺肝素治疗肝硬化并PVT的最佳剂量研究还没有文献报道。
　　此外有相当比例肝硬化并PVT经抗凝及TIPS治疗仍无法再通，而抗凝治疗停止后PVT还容易复发，有研究显示，肝硬化患者经预防性抗凝治疗后可有效预防发生PVT。因此早期预测肝硬化发生PVT，可尽早的对肝硬化患者采取干预措施，降低PVT的发生率，增加PVT的再通率，延长生存期，还可能使等待肝移植的患者避免PVT而争取到移植机会、提高移植后的生存率。目前尚无有效预测肝硬化并PVT的指标。近年来有关肝硬化并PVT的危险因素研究报道涉及血液高凝状态、血流速度减慢、血管内皮损伤及肝硬化并发症、伴发病等，但结论不统一。某些标志物如易栓基因等与PVT相关性不明、且花费高，难以达到临床最佳成本效益。而具有良好成本效益的肝硬化发生PVT的预测因子亟待研究。
　　目前临床常用于肝硬化检测的实验室凝血参数有血小板计数、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体(D-dimer)等，已有一些研究报道了上述单个参数与肝硬化并PVT的关系，但结论不一。受检测水平或体内继发因素干扰，单一凝血指标难以全面反映患者凝血状态，而纳入了上述四项常规凝血参数的DIC评分(disseminated intravascularcoagulation sccre，DIC score)在评价凝血方面的应用值得探究。
　　DIC评分最早由国际血栓与止血委员会(ISTH)推荐用于弥散性血管内凝血评价，该评分选择了相对廉价的常规凝血参数，较全面地反映病人凝血状态，可减少因单项凝血指标导致的研究偏倚。有学者发现DIC评分与脑创伤后的凝血疾病发生相关。研究表明急性白血病患者DIC评分与静脉血栓相关。目前尚未见DIC评分用于预测肝硬化并PVT的报道。
　　基于以上发现，本研究分两部分进行探讨。第一部分研究不同剂量依诺肝素抗凝治疗乙肝肝硬化合并PVT的有效性和安全性，探索对依诺肝素治疗肝硬化并PVT的最佳剂量;第二部分研究乙肝肝硬化患者中DIC评分与PVT发生的相关性，评估其预测价值，且与常规凝血参数、门脉血流动力学参数对PVT的预测能力进行比较分析。
　　材料和方法
　　第一部分:65名乙肝肝硬化并急性PVT患者接受依诺肝素抗凝治疗。所有入组患者随机分成两组，根据推荐用于深静脉血栓的用法，一组每12小时皮下注射依诺肝素1.0mg/kg，另一组每24小时皮下注射依诺肝素1.5mg/kg。在抗凝治疗前后随访对比观察两组患者的临床症状、生化检测指标、多普勒超声、增强CT等临床数据，统计依诺肝素不同剂量组PVT的再通率、肝功能变化及抗凝继发的不良事件，探索依诺肝素治疗乙肝肝硬化并PVT的最佳剂量。
　　第二部分:109名乙肝肝硬化病人入组后，记录一般情况、血液学检查、腹部彩超数据等，行DIC评分。在之后每3个月复查患者血液常规实验室检查及腹部彩超数据。随访截止点为12个月或在12个月内患者因急性腹痛或腹水加重等自行就诊发现PVT。根据随访截止点有无PVT将患者分为PVT组和非PVT组。比较PVT组和非PVT组患者在研究入组时的各项指标，寻找与PVT发生有相关性的预测变量，通过受试者工作特征曲线(ROC)分析，观察包括DIC评分在内各个变量的曲线下面积(AUC)并比较分析，评价DIC评分早期预测肝硬化发生PVT的价值。
　　结果
　　第一部分
　　1.抗凝治疗的有效性:经过6个月的抗凝治疗，65名患者中，51人(78.5％)获得了PVT完全/部分再通，其中20人(30.8％)获得PVT完全再通，31人(47.7％)获得PVT部分再通。另外14人(21.5％) PVT未能再通，研究结果显示经依诺肝素抗凝治疗肝硬化并PVT的有效率较高。依诺肝素两种剂量组之间的再通率无显著差异(P=0.588)。PVT完全/部分再通患者的平均Child-Pugh评分(median，8.0; IQR，7.0-9.0)低于未再通患者（median，10.0; IQR，9.0-11.3）(P＜0.01)，结果显示PVT得到有效抗凝治疗后可明显改善肝硬化患者的肝功能。在14名对抗凝治疗无应答的患者中，有2人的血栓蔓延到肠系膜血管，另外4人演变为门静脉海绵样变，结果表明肝硬化并发急性PVT抗凝治疗无效可能导致PVT进展;另外对抗凝无应答的8名患者，其PVT的大小及位置较研究初始无显著变化，结果表明，对治疗无应答的PVT继续抗凝治疗可能限制PVT进展及恶化。
　　2.抗凝治疗的出血事件:两组患者在抗凝治疗期间未发生食管静脉曲张破裂出血。1.5mg/kg组中有8名(23.5％)患者出现了非静脉曲张出血事件:注射部位血肿（2人）、鼻出血（4人）、血尿（2人）。而1.0mg/kg组仅有2人(6.4％)出现上述非静脉曲张出血症状:注射部位血肿（1人）、鼻出血（1人）。1.5mg/kg组的非食管静脉曲张相关性出血率(23.5％)高于1.0mg/kg组(6.4％)，差异有统计学意义(P＜0.05)。结果表明，每24小时皮下注射依诺肝素1.5mg/kg治疗肝硬化并PVT比每12小时皮下注射依诺肝素1.0mg/kg的出血风险更高，后者的安全性更好。
　　第二部分
　　1.到本研究随访截止点，共有14人(12.8％)发生PVT。比较研究入组时两组患者的DIC评分，结果发现PVT组明显高于非PVT组，3.5(2.8-5.0) VS2.0(1.0-2.0)，差异有统计学意义(P＜0.001)。14名PVT患者在研究截止点的DIC评分明显高于研究入组阶段(4.6±1.5 VS3.6±1.5)，差异有统计学意义(P=0.001)。
　　2.在入组阶段PVT组的Child-Pugh评分高于非PVT组，9.0(8.0-9.0) VS8.0(7.0-8.0)，差异有统计学意义(P＜0.001)。PVT组D-dimer水平高于非PVT组，723.5(377.0-756.5) VS348.0(301.0-398.0) ng/L，差异有统计学意义(P=0.005);而PVT组的门静脉流速明显低于非PVT组(12.1±3.4 VS14.5±1.7cm/s)，两组数据也有统计学差异(P＜0.001)。
　　3.通过ROC曲线评价得出，DIC评分、Child-Pugh评分、D-dimer、门静脉流速的AUC分别为:0.845、0.778、0.732、0.709，对发生PVT预测价值大小依次是DIC评分＞Child-Pugh评分＞D-dimer＞门静脉流速。
　　结论
　　1.依诺肝素每12小时一次1.0mg/kg皮下注射与每24小时一次1.5mg/kg皮下注射治疗乙肝肝硬化合并门静脉血栓是有效和安全的。
　　2.每12小时一次1.0mg/kg皮下注射的用法是依诺肝素治疗肝硬化并PVT更好的剂量选择。
　　3.乙肝肝硬化患者PVT的发生率为12.8％。
　　4.DIC评分、Child-Pugh评分、D-dimer、门静脉流速可以预测肝硬化发生PVT，而DIC评分的预测价值最高，有良好的成本效益。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分 两种剂量依诺肝素抗凝治疗乙肝肝硬化合并门静脉血栓的有效性和安全性

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

附图

附表

参考文献

第二部分 DIC评分对乙肝肝硬化发生门静脉血栓的预测价值

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

附图

附表

参考文献

综述 肝硬化合并门静脉血栓的研究进展

致谢

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