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摘要
第1章 计算机辅助药物设计的发展现状与前景
1.1 计算机辅助药物设计简介
1.2 基于配体的药物设计方法
1.2.1 定量构效关系
1.2.2 基于配体的药效团模型
1.2.3 分子相似性搜索
1.3 基于靶点结构的药物设计方法
1.3.1 药物结合位点预测
1.3.2 分子对接
1.3.3 基于靶点结构的药效团模型
1.3.4 分子动力学模拟
参考文献
第2章 小分子电荷计算对分子对接打分精度的影响
2.1 引言
2.2 材料与方法
2.2.1 基准数据库的构建
2.2.2 蛋白和小分子结构的准备
2.2.3 对接结果的评价方法
2.2.4 分子对接参数
2.3 结果与讨论
2.3.1 不同电荷对小分子结合构象预测精确度的影响
2.3.2 不同电荷对小分子结合自由能计算的影响
2.3.3 不同电荷在计算晶体结构中小分子结合自由能的精确度
2.4 本章小结
参考文献
第3章 淋巴特异性酪氨酸磷酸酶抑制剂(LYP)的虚拟筛选及生物活性研究
3.1 引言
3.2 材料与方法
3.2.1 实验材料
3.2.2 基于蛋白-小分子相互作用的药效团
3.2.3 小分子和蛋白结构的准备
3.2.4 虚拟筛选测试数据库的构建和评价方法
3.2.5 LYP小分子抑制剂的虚拟筛选
3.2.6 分子动力学模拟
3.2.7 蛋白表达、纯化和体外酶活抑制实验
3.2.8 抑制剂和LYP结合的可逆性测试
3.2.9 细胞水平测试
3.2.10 双荧光素酶测定
3.3 结果与讨论
3.3.1 基于蛋白-小分子相互作用的LYP抑制虚拟筛选
3.3.2 多蛋白结构策略在非羧酸型LYP抑制剂虚拟筛选中的应用
3.4 本章小结
参考文献
第4章 基于锌离子螯合基团的组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)抑制剂药效团模型的构建与应用
4.1 引言
4.2 材料与方法
4.2.1 药效团的构建与检验方法
4.2.2 虚拟筛选数据库的准备
4.2.3 体外抑制HDACs酶活性测试方法
4.2.4 抗肿瘤细胞增殖活性测试方法
4.2.5 分子对接和分子动力学模拟方法
4.3 结果与讨论
4.3.1 基于ZBG的HDAC8小分子抑制剂药效团
4.3.2 基于ZBG药效团的HDAC8抑制剂虚拟筛选
4.3.3 HDAC亚型选择性和抗增殖话性
4.3.4 化合物H8-A5和HDAC8结合的分子动力学模拟
4.4 本章小结
参考文献
第5章 SIRT1小分子激活剂分子机制的理论研究
5.1 引言
5.2 实验材料和方法
5.2.1 模拟体系的构建
5.2.2 分子动力学模拟和轨迹分析
5.2.3 蛋白-多肽结合口袋分析
5.3 结果与讨论
5.3.1 SIRT1和天然多肽底物p53的结合
5.3.2 白藜芦醇稳定了SIRT1和p53AMC/p53W多肽底物的结合
5.3.3 基于稳定蛋白-底物相互作用的SIRT1的激活机制
5.4 本章小结
参考文献
6.1 全文总结
6.2 展望
附图
致谢
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