热海绵纳米载体介导化疗和免疫联合治疗黑色素瘤的研究

摘要

癌症是一种全球范围内的致死性疾病，严重威胁着公众健康。在治疗恶性肿瘤的探索中，免疫治疗已经发展成为一种有效的治疗策略，显示了优于传统治疗（如外科手术治疗、放疗和化疗）的优势。免疫治疗的策略包括疫苗、过继细胞疗法、免疫关卡阻滞和细胞因子疗法等，均显示了很大优势。然而，临床研究表明免疫治疗效率并不高。可能的原因是在肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞的免疫原性降低；另一方面免疫抑制性微环境的逐渐形成，如大量抑制性的细胞调整性T细胞（Tregs）的浸润。近年来的研究表明化疗能够通过多种机制增强免疫治疗的效力。据所知，白介素二（IL-2）是一种多功能的细胞因子，能够刺激T细胞增殖与活化，已被FDA批准用于肾癌和黑色素瘤的治疗。然而，其临床效力常被抑制性的Tregs或MDSC所阻碍。并且作为一种生物药物，它很容易被酶解而破坏活性。此外，系统注射IL-2会因其在体循环中的快速清除而产生全身毒性。有研究表明紫杉醇能够通过上调Fas而选择性地杀伤Tregs，并且能够增强肿瘤免疫原性。然而PTX是疏水性的小分子药物，IL-2是亲水性的蛋白，常规载体无法实现它们的共载。本课题设计了一种新型的化疗和免疫治疗联用的方案，借助于热海绵纳米载体（TSN）来实现对化疗药物和免疫刺激剂的共包封，其中低剂量的紫杉醇（PTX）可以增加肿瘤细胞的免疫原性，并选择性杀伤调整性T细胞（Tregs），同时免疫刺激剂白介素二（IL-2）能够扩增并激活T淋巴细胞和自然杀伤性细胞（NK）。该温敏载体具有核壳结构，其疏水性的PLGA内核被普朗尼克F127亲水性海绵壳层所包覆，并且表面有PEG链端伸出，它能够介导所包载两药的持续同时释放，改善其药代动力学和组织生物分布。选用黑色素皮下瘤和肺转移瘤作为肿瘤模型，通过尾静脉注射方式给药，评价了该联用剂型的治疗效果。结果表明相较于化疗或者免疫治疗的单疗法，化疗免疫联合疗法能够显著抑制肿瘤的生长和转移，并能延长荷瘤小鼠的存活时间。利用流式细胞术分析肿瘤组织、淋巴结和脾脏中的淋巴细胞，结果表明联合治疗激活了机体的局部免疫和系统免疫，特别是肿瘤微环境中的Th1型免疫应答。总之，借助该灵活的纳米载体将化疗和免疫治疗进行联合，是治疗肿瘤的有效策略。

目录

封面

声明

目录

中文摘要

英文摘要

前言

第一章 热海绵纳米粒的制备与表征

1 引言

2 实验部分

3.结果

4.讨论

第二章 TSN介导下药物的体内分布

1 引言

2 实验部分

3. 结果

4 讨论

第三章 联合治疗方案的药效评价

1 引言

2 实验部分

3 结果

4 讨论

第四章 联合治疗的机制研究

1 引言

2 实验部分

3 结果

4 讨论

总结与展望

参考文献

综述: 化疗和免疫治疗协同作用的机制研究

致谢