功能磁共振成像在胶质瘤分子生物学行为及生存时间评估中的价值

摘要

第一部分扩散峰度成像在胶质瘤分级诊断及细胞增殖活性预测中的价值
　　目的：探讨扩散峰度成像在颅脑胶质瘤分级诊断及胶质瘤细胞增殖活性评估中的应用价值，并与传统的扩散成像方法进行比较研究。
　　方法：我们连续收集了74例颅脑胶质瘤患者（WHO I级3例，WHO II级31例，WHO III级19例，WHO IV级21例）。所有患者均行常规MRI（包括平扫+增强）、DWI及DKI扫描，通过计算获得相应的峰度参数（MK、Ka和Kr）和传统扩散参数（MD、FA和 ADC）的参数图，通过半自动的方法勾画肿瘤实体区及对侧半卵圆中心区，获得相应区域的各参数值，以对侧半卵圆中心的参数值作为参照，将肿瘤实体区的参数值做标准化处理以消除个体间的差异。病理学检测肿瘤的性质、级别及肿瘤细胞的增殖细胞核抗原 Ki-67表达情况。统计学分析采用 SPSS软件包和Medcalc软件包。高低级别胶质瘤各标准化参数值和Ki-67LI间的差异采用独立样本t检验进行评估。II、III和IV级胶质瘤间各参数值的差异采用单因素方差分析进行评估。ROC曲线用于评估各参数值的分级诊断效能，同时用于各参数分级诊断效能高低的比较。Pearson相关分析用于评估各参数值与Ki-67LI之间的相关性。
　　结果：标准化的峰度参数（MK、Ka和Kr）和传统扩散参数（MD和ADC）均能较好地区分高低级别胶质瘤和II、III和IV级胶质瘤（P<0.001）；而FA无法区分不同胶质瘤级别。其中峰度参数（MK、Ka和 Kr）随着胶质瘤级别增高而增高，而传统的扩散参数（MD和 ADC）随着胶质瘤级别增高而降低。相应的ROC曲线提示，峰度参数（MK、Ka和Kr）具有最大的曲线下面积和最优的分级诊断灵敏度和特异度（包括对高低级别、II和III级、III和IV级胶质瘤分级诊断）；MD和 ADC次之，FA诊断效能最低。相关分析提示峰度参数（MK、Ka和Kr）与Ki-67LI之间均为显著正相关（MK：r=0.623，P<0.001；Ka：r=0.629，P<0.001；Kr：r=0.597，P<0.001）；而传统扩散参数（MD和ADC）与Ki-67LI之间均为显著负相关（MD：r=-0.418，P<0.001；ADC：r=-0.449，P<0.001），FA与Ki-67LI之间无显著相关性。
　　结论：DKI在脑胶质瘤分级诊断和胶质瘤细胞增殖活性预测中具有重要价值，其特有的峰度参数（MK、Ka和Kr）较传统扩散参数（MD、FA和ADC）能更有效的进行胶质瘤分级诊断和增殖活性预测。因此 DKI是一种更有前景的用于反映胶质瘤级别和细胞增殖活性增高引起的微观结构变化的扩散成像方法。
　　第二部分扩散峰度成像在胶质瘤患者生存分析中的应用价值
　　目的：探讨扩散峰度成像在颅脑胶质瘤患者生存时间评估中的应用价值。
　　方法：我们连续收集了74例颅脑胶质瘤患者（低级别34例，高级别40例）。所有患者均行常规 MRI（包括平扫+增强）、DWI及 DKI扫描，通过对常规 MRI的分析获取肿瘤大小、信号均匀程度、边界清晰程度、瘤周水肿程度、肿瘤强化程度以及病灶数目的特征，通过分析DWI及DKI获得相应的峰度参数（MK、Ka和 Kr）和传统扩散参数（MD、FA和 ADC）参数图，并通过半自动的方法勾画肿瘤实体区及对侧半卵圆中心区，获得相应区域的各参数值，以对侧半卵圆中心的参数值作为参照，将肿瘤实体区的参数值做标准化处理。病理学检测肿瘤的性质、级别及肿瘤细胞的增殖细胞核抗原Ki-67表达情况。统计学方面采用了单因素分析方法（Kaplan–Meier生存曲线）评估了性别、年龄、胶质瘤级别、Ki-67LI、常规MRI特征以及DKI各参数与生存时间的关系，随后又采用了多因素分析方法（COX回归）评估了生存时间相关的独立预测因子。
　　结果：通过单因素 Kaplan–Meier生存曲线分析发现，胶质瘤患者倘若具有以下任何一种因素：高级别胶质瘤、高Ki-67LI水平（≥10％）、显著的肿瘤强化、显著的瘤周水肿、多发病灶、高MK（≥0.553）、高Ka（≥0.655）、高Kr（≥0.443）、低MD（<1.573）、高FA（≥0.324）以及低ADC（<1.627），其生存率均显著减低，生存时间均较短（Log-rank P值均<0.05）。多因素COX回归分析则提示：仅MK是这些患者生存时间的独立预测因素，且为危险性因素（当MK每增高0.1时，HR=2.083，95%CI=1.245-3.486，P=0.005）。
　　结论：扩散峰度成像的相关参数可以用于预测胶质瘤患者的生存情况。
　　第三部分功能磁共振成像评估胶质瘤干细胞裸大鼠胶质瘤模型分子生物学行为的研究
　　目的：探讨功能磁共振在评估胶质瘤干细胞裸大鼠胶质瘤模型分子生物学行为中的价值。
　　方法：制作胶质瘤干细胞原位裸大鼠模型，成瘤后行解剖和功能磁共振成像（包括DWI、多b值DWI和DKI）、18F-FDG PET葡萄糖代谢显像，显像完毕后取脑切片行LRIG2、MGMT、Ki-67、VEGF、EGFR、AQP1、HIF-1a、Nango、AQP4、CD133的免疫组织化学检测。对MR、PET和免疫组织化学图像进行相应的定性和定量分析。功能MR参数结果与定性的PET结果及定性的免疫组化结果间的分析采用独立样本t检验。功能MR参数结果与SUV最大值及Ki-67标记指数间的分析采用Spearman相关分析。
　　结果：在PET高代谢组，ADC、DDC、Standard ADC、D和MD值均低于PET低代谢组，而 AQP-ADC和 f则反之，以上结果无统计学意义。SUV最大值和ADC、DDC、Standard ADC、D及MD值间均存在显著的负相关（P均<0.05）。Ki-67LI与ADC、DDC、Standard ADC、D和MD之间均存在显著正相关，而Ki-67LI与FA、MK间存在显著负相关（P均<0.05）。ADC、AQP-ADC、Standard ADC、f及MK在CD133表达阳性组和阴性组间存在显著性差异（P均<0.05）。
　　结论：功能磁共振部分参数包括ADC、DDC、Standard ADC、D及MD可以评估胶质瘤干细胞裸大鼠胶质瘤模型中肿瘤的葡萄糖代谢情况；功能磁共振在评估肿瘤细胞增殖活性及肿瘤组织内是否存在胶质瘤干细胞成分方面具有一定的潜力。因此，功能磁共振可用于评估肿瘤干细胞胶质瘤的生物学行为，这能为胶质瘤的个体化治疗方案的制定提供有价值的参考信息。

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第一部分扩散峰度成像在胶质瘤分级诊断及细胞增殖活性预测中的价值

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第二部分扩散峰度成像在胶质瘤患者生存分析中的应用价值

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第三部分功能磁共振成像评估胶质瘤干细胞裸大鼠胶质瘤模型分子生物学行为的研究

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

全文总结

综述: MR扩散成像和PET显像在脑胶质瘤分级和分子特征评估中的研究进展

附录1 中英文缩略词表

附录2 攻读博士学位期间发表论文及参加的会议

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