胃癌人群中家族性胃癌家族与非家族性胃癌癌家族的调查比较及家族性胃癌遗传易感性的探讨

摘要

研究背景： 胃癌是人类常见的疾病，发病率在全部恶性肿瘤中位居第4位，致死率高居第2位。同其他肿瘤一样，胃癌人群中也存在家族聚集现象。胃癌家族聚集倾向仅次于结直肠癌和乳腺癌。约10％的胃癌人群表现为家族聚集倾向；5％属于某些遗传性肿瘤综合征的一种表现形式. 胃癌家族性聚集表现为家族中至少有2位胃癌成员的，称家族性胃癌(Familial gastric cancer，FGC)。1998年Guilford等对3个家系的25个胃癌患者进行遗传学连锁分析，首次发现HDGC与钙粘附蛋白基因(E—cadherin gene，CDH1)种系突变有关，由此揭开了胃癌家族易感性的研究序幕。 FGC的相关概论包括：1、HDGC：(1).一级或二级亲属中弥漫型胃癌病人数≥2，其中<50岁的≥1例；或(2).一级或二级亲属中弥漫型胃癌病人数≥3，不论年龄大小。2、家族性弥漫型胃癌(familial diffuse gastric cancer，FDGC)：先证者属于弥漫型胃癌，但尚不符合HDGC标准的胃癌家族。3、家族性肠型胃癌(familial intestinal gastric cancer，FIGC)：以肠型为主要表现的FGC家族，其中高发区参照HNPCC的阿姆斯特丹标准；低发区则为符合以下任一条：(1)一级或二级亲属中肠型胃癌病人数≥2，其中＜50岁的≥1例；或(2).肠型胃癌病人数≥3，不论年龄大小。 目前有关胃癌人群肿瘤家族史的临床病理特征，胃癌家族易感性的危险因素，及HDGC的研究主要集中在北欧、北美、地中海地区以及东亚(主要是日本)。来自不同地区的研究结果常常存在不一致，比如，胃癌家族聚集性的发病率、家族成员的危险因素、FGC的临床病理特征及可能的病因等均未得出一致的结果。探索胃癌家族易感基因更是人们关注的热点，但亚洲地区目前罕见有明确家族易感基因的家族报道。 基因芯片已经成为研究基因组DNA拷贝数变异的主要手段，单核苷酸多态性(SNP)芯片技术则具有更高的分辨率。美国昂飞公司新近推出的人类基因组图谱SNP6.0芯片使研究者在更高精确度上对全基因组DNA的CNVs变化情况进行检测帮助找到致病基因成为可能。 中国是全球胃癌高发区之一，而且人口众多，但有关胃癌人群肿瘤家族史的流行病学的调查研究仍十分缺乏，没有可供参考的资料。目前尚未见大宗胃癌人群的调查研究报道，以及家族性胃癌癌家族与非家族性胃癌癌家族特征的研究报道。 目的： (1).初步调查胃癌人群肿瘤家族史的阳性率和FGC的发病率。 (2).调查胃癌人群肿瘤家族中的肿瘤类型，及患病家族成员的分布特点。 (3).比较胃癌人群中FGC与Non—FGC两类癌家族的特点：探讨不同家族先证者的临床病理特征；影响家族个体发病的危险因素；以及可能的家族成因。 (4).探讨有关遗传性胃癌综合症筛选标准的适用性。 (5).应用Array—CGH技术探讨FGC家族胃癌易感性可能的遗传学基础。 病例资料和方法： 病例资料来源于中山大学附属第一医院、梅州市人民医院、广东药学院附属第一医院、粤北人民医院和暨南大学附属华侨医院。收集在近10年住院治疗确诊胃癌病人3640例。通过病历记载和随访获得阳性家族史的病人，确定为先证者。收集所有先证者的一般资料，包括性别、发病年龄、胃癌的组织学类型(WHO分型)及肿瘤部位(胃癌解剖位置的划分：上(Upper，U)、中(Middle，M)和下(Lower，L))。 通过问卷调查、电话访问获取先证者家族史的详细情况。问询由相对固定并熟悉随访技巧的工作人员完成。一般要求被访问者是病人本人或其直系亲属(父母、配偶或子女)，以确保内容准确全面。调查内容包括家族成员的结构和数目，哪位成员患过肿瘤及患何种肿瘤，以及患病的时间。调查范围局限在三级亲属范围内，但着重一至二级亲属，因为多数受访者很难清楚其第三级亲属的病史情况。 先证者按其家族肿瘤史性质被分为两组：FGC组(家族中至少2位胃癌患者，家族成员可伴有其它肿瘤)和非FGC组(Non—FGC，家族成员仅为非胃癌的肿瘤)。每组按男性、女性再分为两个亚组。胃癌组织学的WHO分型均转换成Lauren组织学分型。 上述调查结果所得的数据应用以下统计方法分析检验，所有计算均是使用统计学软件SPSS16.0进行的。 (1).卡方检验(x2 test)：用于检验两个(或多个)样本率或构成比之间差别是否有统计学意义学意义。若P<0.05，认为差异有显著性意义。 (2).优势比(odds ratio，OR)：病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强度的指标。OR>1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联；OR<1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联；OR=1说明疾病的危险度与暴露无关。 选取6个FGC家族先证者的外周血液，1位正常家属的外周血液，分别提取白细胞中的DNA，应用Affymetrix公司最新的SNP6.0芯片行全基因组CNV检测，对照由北京博奥生物技术有限公司提供标准人群对照。 结果： 3640例胃癌人群年龄范围为20岁～89岁(平均年龄57.2岁)，≤45岁(即年轻患者)的比例占20％。获得阳性肿瘤家族史的先证者共273例。中山一院和梅州市人民医院有较完善的胃癌病人数据库的管理和随访制度，阳性肿瘤家族史数据准确性高，由两家医院1940例胃癌人群的数据，统计阳性肿瘤家族史占9.6％；其中FGC家族占4.4％。先证者中有256位获得详细的家族史情况。其中属于FGC家族的112人(男性76人，女性36人)；Non—FGC家族的144人。 FGC家族112位先证者的年龄范围为20～87岁(平均年龄56.7岁)：Non—FGC家族144位先证者的年龄为28～77岁(平均年龄为55.4岁)。年龄不超过45岁的所占比例，在FGC组和Non—FGC组分别为18.8％和20.1％，无统计学差异(x2=0.08，p＞0.05)，与总体中年轻人群比例相近。肿瘤成员不少于3位的家族共51个，其中FGC家族13个，患病成员越多的家族越少见。符合HDGC筛选标准的家系共7个。 256位先证者一～二级亲属术中共有肿瘤399人次，其中FGC家族182人次，Non—FGC家族217人次。先证者亲属中的肿瘤以胃癌最为常见，在非胃癌的肿瘤中食管癌最为常见，其次是肝癌、结直肠癌。素有“广东瘤”之称的鼻咽癌，频次仅次于肺癌，位居非胃癌肿瘤中第五位，高于乳腺和泌尿生殖系肿瘤。 256位先证者一～二级亲属中共有肿瘤成员393人。一级亲属中最为多为集中共318人，其中在FGC家族中患病人数依次是同胞66人、父亲48人、母亲31人、子女4人；Non—FGC家族中依次是父亲56人、同胞55人、母亲43人、子女15人。患病一级亲属中男女比率，FGC组高于Non—FGC组，而且在男性先证者亲属中的比率总足高于在女性先证者亲属中的。在FGC与Non—FGC组的4亚组中男女比率呈现下降趋势(x2trend=5.03，p＜0.05)。 父亲胃癌肿瘤史时，对儿子发生胃癌风险的影响略高于女儿，不过统计学检验并无明显差异(OR=1.19，95％ CI：0.53-2.69)；母亲胃癌肿瘤史时，对儿子、女儿发生胃癌的风险接近；父亲非胃癌肿瘤史时，对儿子、女儿发生胃癌的风险也接近，但母亲非胃癌肿瘤史时，女儿胃癌发病风险明显高于儿子(OR=0.46，95％ CI：0.22-0.97)。有14位先证者的父、母双方均有恶性肿瘤病史，5对父母至少一方是胃癌肿瘤史的，患病的子女均为儿子；另9对均为非胃癌肿瘤史的父母，患病的子女中儿子4人，女儿5人。 FGC和Non—FGC的4个亚组中，弥漫型胃癌是先证者常见的组织学类型，两组及各亚组间的差异无统计学意义。先证者的肿瘤位置在FGC的两亚组中以下部最为多见；在Non—FGC的两亚组中以上部最为多见，但FGC与Non—FGC两组间的分布差异，存在于女性先证者两亚组间。 SNP6.0芯片研究结果显示来自FGC家族6位先证者基因组均在2p11.2区域存在DNA片段的扩增，而正常亲属在该区域未见DNA片段的扩增或缺失现象。 结论： 1、胃癌人群肿瘤家族史的阳性率、家族成员合并的肿瘤类别及频次有明显地域差异。家族成员伴发的肿瘤中以胃癌最常见，非胃癌肿瘤的类型仍是一般人群中常见的肿瘤类别，但发生的频次与肿瘤在该地域的发病率有明显关系。 2、胃癌的发生与该地域人群中常见肿瘤应享有更多相似的遗传和/或环境危险因素。 3、胃癌易感性在不同家族有不同的遗传和/或环境易感因素，遗传因素应是重要的危险因素，而且女性遗传具有特别之处：在Non—FGC癌家族中，胃癌易感性存在一种明显的女性遗传方式。 4、癌家族中年轻人群的胃癌易感性风险并没有增加。 5、遗传性胃癌综合症(HDGC)筛选标准中，①.至少一位发病年龄小于50岁；②，弥漫型胃癌(西方报道印戒细胞癌为主)：③.累积上下两代。依次是制约我们筛选HDGC的瓶颈。该标准在国内的适用性、有无必要制定符合我国情况的筛选标准是值得商量的。 6、FGC家族胃癌易感性可能与2p11.2区域DNA片段扩增有关。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：英文缩略词

声明

第一章前言

第二章病例资料与方法

2.1临床研究部分

2.2实验研究部分

第三章结果

3.1临床部分结果

3.2实验部分结果

第四章讨论

4.1华南地区胃癌人群肿瘤家族史的发病率

4.2胃癌人群肿瘤家族史的地域特点

4.3家族肿瘤史、亲属关系、性别与胃癌风险

4.4遗传／环境因素和胃癌家族易感性

4.5 FGC相关概论定义的标准

4.6其它有关家族史的

4.7 FGC家族胃癌易感性的遗传学基础

第五章结论

结束语

参考文献

博士期间主要科研成果

附 彩 图

致 谢