国人Axenfeld-Rieger综合征和Peters异常PITX2及FOXC1基因的研究

摘要

1.研究背景
　　 Axenfeld-Rieger综合症(Axenfeld-Rieger syndrome，ARS)和Peters异常(Peters anomaly,PA)是眼前段发育不良(Anterior segment dysgenesis)较为典型的类型，属先天性眼前节结构发育缺陷眼病，其青光眼的发生率很高，危害严重，是重要的致盲性眼病。
　　 ARS表型多样，并具有遗传异质性，患者典型的眼部表现可有虹膜发育的异常，明显的角膜后胚胎环，房角处虹膜角膜的粘连，小角膜，角膜混浊等，除眼部表现外，患者可伴有全身系统发育的异常，如上颌骨发育低下，牙发育不全，小牙，突脐，听力的损害，先天性心脏或肾的异常。它是一种常染色体显性遗传病，发病率大约在1/200,000。
　　 PA是最常见的一种先天性角膜混浊白斑眼病，在新生儿中的发病率在1.2/100,000。目前有散发、常染色体显性及隐性遗传的报道，其主要的临床表现是相应角膜混浊区域的角膜后部基质和后弹力层，内皮的缺损。患者亦可伴发全身的异常，如神经嵴细胞来源的面部器官的损害听力障碍，腭裂等。
　　 临床中，ARS和PA都有较高的青光眼发病率，患者可由于神经嵴细胞起源的房水引流结构的异常引起的眼压身高而致盲。目前，对这两种疾病引起的青光眼仍然没有很好的治疗方法。ARS和PA患者中，仅有18％对临床的外科治疗有效，视功能预后很差。据国外有关报道，转录因子FOXC1(Forkhead box C1 gene)和PITX2(Pituitary homeobox 2 gene)是这两种眼病的致病基因，且两者都参与胚胎发育过程中神经嵴细胞的发育，两基因的突变亦可导致青光眼的发生。在国内，目前还缺少对这两种眼病的的分子生物学研究及临床特征的描述。
　　 2.研究目的
　　 ARS和PA患者的青光眼发病率很高，危害严重，是重要的致盲眼病。但在国人中，关于ARS和PA的临床特征及分子生物学研究很少，此两种眼病在临床中常被误诊而延误治疗。因此，本研究的主要目的是分析国人中ARS和PA两种眼病的致病基因FOXC1(forkhead box C1 gene)和PITX2(pituitary homeobox 2 gene)的突变频谱和基因型表型关系，为临床诊断和治疗及发病的分子机制研究提供依据。
　　 3.实验方法
　　 在我们眼科中心选取19例ARS和11例PA患者，并收集详细的相关临床资料。征得患者及其家系成员的同意后抽血制备基因组DNA，用聚合酶链反应(PCR)对致病基因FOXC1和PITX2的编码区及其临接内含子进行扩增后，直接测序分析两基因。另外，用异源双链-单链构象多态性(HA-SSCP)的方法对患者及100例正常对照进行验证。
　　 4.实验结果
　　 在19例ARS患者中，PITX2基因发现了3种新突变，c.64C＞T，c.296del G，c.475-476 del CT，和一例已报道突变c.206G＞A(P69R＞H)，所发现的四个PITX2基因突变患者均伴有全身系统如牙齿或颅面部等的改变；在FOXC1基因中仅发现两种多肽c.1338 1340inv CGG和c.1138 1140 del GGC。在11例PA患者中，两基因均未能发现突变。
　　 5.结论
　　 在19例中国人ARS患者的PITX2基因中检测到3个新突变和1个已知突变，结果丰富了PITX2基因突变频谱，并且初步确定了中国人ARS的临床特点。另外，根据我们的实验结果推测：PITX2可能是中国人Axenfeld-Rieger综合征及伴有全身系统改变(少牙小牙、突脐、面部发育异常)患者的主要致病之一。

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引 言

材料和方法

结 果

讨 论

结语

参考文献

致 谢