西罗莫司在allo-HSCT患者的全血药浓度监测、临床应用和安全性评价

摘要

目的：本研究拟对西罗莫司(SRL)进行在全血中血药浓度测定的方法学研究，对SRL在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)预防和治疗急性移植物抗宿主病(aGVHD)过程中的疗效，不良反应发生率及SRL不良反应和血药浓度的关系等方面进行评价。 方法：建立固相萃取法，高效液相色谱内标法测定全血中血药浓度。采用病例对照研究方法，选择我院allo-HSCT后患者，以应用SRL沩基础治疗的患者为实验组，以应用环孢素A(CSA)或他克莫司(FK506)为基础治疗的患者为对照组，跟踪患者用药过程，定时测定并记录患者各项生理指标，SRL谷浓度，不良反应，治疗效果。 结果：该固相萃取-高效液相色谱法在2.5～60ng/ml浓度范围内线性关系良好，最低检测限(LOD)达到2ng/ml。本研究实际共采集合格患者资料76名，其中SRL组26名，CSA组25名，FK506组25名。发生I～II度aGVHD患者中，15例采用以SRL及甲基强的松龙(MP)为主的治疗方案，有效率为100％；13例采用以CSA及MP为主的治疗方案，有效率为84.6％，13例采用以FK506及MP为主的治疗方案，有效率为92.3％，三组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。发生III～IV度aGVHD患者中，SRL组1例有效，1例改善，1例恶化。4例采用以CSA及MP为主的治疗方案，治疗均无效，两者相比，差异有统计学意义(P<0.05)。3例采用以FK506及MP为主的治疗方案，1例治疗有效，1例改善，1例恶化。8例因FK506或CSA肾损而换用SRL的患者，7例肾功能恢复，1例在肾功能恢复前由于SRL的骨髓抑制作用停药。在患者血常规指标中，三组血红蛋白的下降，白细胞计数下降无显著性差异，血小板下降三组有显著性差异。血压升高发生率以CSA组最高，血糖升高发生率以FK506组最高，肾损害发生率CSA组和FK506组相当，高于SRL组。但SRL组的血脂升高，痤疮发生率高于CSA和FK506组。三组的凝血异常发生率相当。血糖升高，血压升高，血脂异常的发生率在三组中有显著性差异。通过对患者全血谷浓度，药物不良反应的监测，发生PLT下降SRL全血谷浓度9.32±6.95ng/ml(n=33)与未发生PLT下降损害患者SRL全血谷浓度6.89±3.61ng/ml(n=17，P=0.015)有显著性差异。肝功能损害，血红蛋白，白细胞计数的下降与SRL全血谷浓度无关。 结论：该检测SRL液相色谱方法简单，快速，灵敏度高，专属性强，精密度良好。人体全血对SRL的测定无干扰，适合用于人体全血中SRL的含量测定。SRL用于肾损害患者预防aGVHD疗效确切，用于治疗I～II度aGVHD与CSA组和FK506组相当。用于治疗III～IV度aGVHD的患者，SRL组的疗效优于CSA组，与FK506组相当。其主要不良反应为血象三系下降，血脂升高，肝功损害。不同患者间，患者个体内，药物浓度差异巨大，血小板的下降与SRL全血谷浓度密切相关，提示临床根据血药浓度合理调整剂量，以提高SRL应用安全性。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：符号说明

声明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

第一部分SRL血药浓度HPLC测定的方法学研究

材料

方法

结果

讨论

小结

第二部分SRL在移植患者中的临床应用及安全性研究

材料

方法

结果

讨论

小结

第三部分西罗莫司全血谷浓度与不良反应的关系

材料

方法

结果

讨论

小结

结论

参考文献

发表论文

附录

综述 移植领域的微生物相关的免疫抑制剂的研究进展

致谢