皮质下缺血性脑小血管病患者睡眠、情绪状况、脑白质病变和认知功能受损特征及其与外周血红细胞膜Aβ沉积相关性的临床研究

摘要

目的：
　　1、对77例皮质下缺血性脑小血管病(Cerebral Small Vessel Disease,CSVD)患者的基本信息、临床资料进行登记；应用睡眠量表(PSQI、ESS、ISI)、情绪量表(PHQ9)、认知量表(MMSE、MoCA)分别评估患者的睡眠状况、情绪状况以及认知功能受损特征；根据Aharon-Peretz白质病变分级标准对患者白质病变程度进行分级。分析比较：1、皮质下缺血性CSVD患者与健康对照组睡眠、情绪、认知相关量表得分的差异；2、皮质下缺血性CSVD认知功能受损不同程度患者即VD组、VCIND组、NC组三组间睡眠、情绪、认知相关量表得分的差异。3、皮质下缺血性 CSVD患者睡眠、情绪、认知相关量表得分与脑白质病变分级的相关性；探讨皮质下缺血性 CSVD患者的睡眠、情绪状况、认知功能受损特及其与脑白质病变分级的相关性；
　　2、对77例皮质下缺血性 CSVD患者外周血红细胞膜β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积率及沉积量进行测定，分析比较：1、皮质下缺血性CSVD患者与健康对照者外周血红细胞膜 Aβ沉积率及沉积量的差异；2、皮质下缺血性CSVD认知功能受损不同程度患者即VD组、VCIND组、NC组三组间外周血红细胞膜Aβ沉积率及沉积量的差异；3、皮质下缺血性CSVD患者脑白质病变分级与外周血红细胞膜Aβ沉积量的相关性；4、皮质下缺血性CSVD患者不同认知功能受损程度与外周血红细胞膜Aβ沉积量的相关性。以期寻找皮质下缺血性CSVD患者认知功能障碍(Vascular Cognitive Dysfunction,VCI)的早期生物学标志物，为皮质下缺血性脑小血管病VCI患者的早期诊治提供生化诊断的依据。
　　方法：
　　一、连续纳入2015年5月~2016年5月就诊于天津医科大学总医院神经内科门诊或病房住院的皮质下缺血性CSVD患者96例，并对患者进行基本信息、临床资料登记。因临床资料欠缺或不能配合抽血检查等原因脱组患者19例，因而最终选择临床资料完整并配合完成全部检查的77例患者为研究对象(CSVD组)。选择同期于健康体检中心查体或病房住院的90例无认知功能障碍且头MRI正常者为健康对照组(HC组)。根据患者临床痴呆评定量表得分、日常生活能力受损程度评分及认知功能相关量表评分将 CSVD组患者分为认知功能障碍组(VCI组)53例及认知功能正常组(NC组)24例。VCI组进一步分为非痴呆的血管性认知功能障碍组( VCIND组)21例及血管性痴呆组(VD组)32例。使用匹茨堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)、Epworth嗜睡量表(The Epworth Sleeping Scale,ESS)、失眠严重指数量表(Insomnia Severity Index,ISI)对患者主观睡眠状况、有无嗜睡或失眠进行评估；使用9条目病人健康问卷(PHQ9)评估患者有无抑郁情绪。使用简易精神状态量表(Mini Mental State Exam， MMSE)和蒙特利尔认知功能评分量表(Montreal Cognitive Assessment，MoC)对患者认知功能受损特征进行评估；根据Aharon-Peretz白质病变分级标准对患者进行脑白质病变程度分级。分析比较以下指标：1、CSVD组患者与HC组睡眠、情绪、认知相关量表得分的差异；2、CSVD组认知功能受损不同程度即 VD、VCIND、NC三组患者睡眠、情绪、认知相关量表得分的差异3、CSVD组患者睡眠、情绪、认知相关量表得分与脑白质病变分级的相关性
　　二、77例皮质下缺血性CSVD患者及90例HC者均进行外周血红细胞膜Aβ沉积率及沉积量测定，分析比较：1、CSVD组患者与HC组外周血红细胞膜Aβ沉积率及沉积量的差异；2、CSVD组认知功能受损不同程度患者即 VD组、VCIND组、NC组外周血红细胞膜Aβ沉积率及沉积量的差异；3、CSVD组患者脑白质病变分级与外周血红细胞膜 Aβ沉积量的相关性；4、CSVD组患者不同认知功能受损程度与外周血红细胞膜Aβ沉积量的相关性。
　　结果：
　　1、CSVD组患者PSQI量表总分、ESS量表得分高于HC组，差异有统计学意义；两组患者ISI量表得分无统计学差异(p=0.062)；PSQI量表分项得分显示：CSVD组患者睡眠紊乱、白天功能紊乱得分高于HC组，睡眠潜伏期、睡眠持续性、睡眠效率得分低于HC组，差异有统计学意义。两组患者睡眠质量及睡眠药物得分无统计学差异；VD组、VCIND组、NC组三组间PSQI量表总分、ESS量表得分依次降低，组间比较差异均有统计学意义；三组患者ISI量表得分差异无统计学意义；PSQI量表分项得分显示：VD组、VCIND组、NC组三组患者睡眠紊乱、白天功能紊乱得分依次降低，组间比较差异均有统计学意义；三组患者睡眠潜伏期、睡眠持续性得分依次升高，组间比较差异有统计学意义；三组患者睡眠质量、睡眠效率、睡眠药物得分差异无统计学意义。
　　2、CSVD组患者PHQ9抑郁量表得分高于HC组，两组差异有统计学意义(p=0.023<0.05)。VD组、VCIND组、NC组三组间PHQ9得分依次降低，且组间比较差异均有统计学意义。
　　3、MMSE评分结果显示VD组、VCIND组、NC组三组MMSE总分、计算力、延迟回忆、语言能力得分依次降低，组间比较差异均有统计学意义；定向力及记忆力得分显示，VD组与VCIND组、VD组与NC组之间得分有统计学差异，VCIND组与 NC组得分差异无统计学意义。MOCA评分结果显示：VD组、VCIND组、NC组三组MOCA总分、视空间与执行功能、语言、抽象、延迟回忆得分依次降低，组间比较差异均有统计学意义；VD组与VCIND组，VD组与NC组命名、注意、定向得分结果差异有统计学意义，VCIND组与NC组得分差异无统计学意义。
　　4、VD组与VCIND组比较：两组脑白质病变1、2级患者所占比例差异无统计学意义，VD组脑白质病变3级患者比例低于VCIND组，白质病变4级患者所占比例高于VCIND组，差异有统计学意义；VD组与NC组比较：VD组白质病变1、2级患者所占比例均低于NC组，脑白质病变3、4级患者所占比例均高于NC组，差异有统计学意义；VCIND组与NC组比较：VCIND组白质病变1、2级患者所占比例均低于NC组，白质病变3级患者所占比例高于NC组，差异有统计学意义，两组白质病变4级患者所占比例差异无统计学意义。
　　5、皮质下缺血性CSVD患者PSQI量表总分、睡眠紊乱得分、白天功能紊乱得分、ESS量表得分与脑白质病变分级呈正相关；睡眠潜伏期得分、睡眠持续性得分、睡眠效率得分与脑白质病变分级呈负相关；睡眠质量得分、睡眠药物得分、ISI量表得分与脑白质病变分级无明显相关性。
　　6、皮质下缺血性 CSVD患者 PHQ9得分与脑白质病变分级呈正相关(r=0.052,p=0.026)。
　　7、皮质下缺血性CSVD患者MMSE总分、MOCA总分及各亚认知领域得分与脑白质病变分级均呈负相关。
　　8、CSVD组与HC比较，两者外周血红细胞膜Aβ沉积阳性率差异有统计学意义(p=0.000<0.05)。VD组及VCIND组外周血红细胞膜Aβ沉积阳性率均高于NC组，差异有统计学意义。VCIND组与VD组比较(p=0.077>0.05)，外周血红细胞膜Aβ沉积阳性率差异无统计学意义。
　　9、脑白质病变3、4级组患者Aβ阳性率均高于脑白质病变1、2级组患者，差异有统计学意义；白质病变1级组与白质病变2级组(p=1.000>0.05)、脑白质病变3级组与白质病变4级组比较(p=0.336>0.05)，外周血红细胞膜Aβ阳性率差异无统计学意义。
　　10、皮质下缺血性脑小血管病患者脑白质病变分级与外周血红细胞膜Aβ沉积量呈正相关(r=0.573, p=0.000<0.05)。CSVD组患者MMSE、MOCA总分及各亚领域得分与外周血红细胞膜Aβ沉积量均呈负相关。
　　结论：
　　1、皮质下缺血性CSVD患者出现主观睡眠质量改变，同时容易合并抑郁状态及认知功能障碍。睡眠质量改变表现为睡眠潜伏期缩短，睡眠持续时间延长，睡眠紊乱明显，白天睡眠增多，日间功能下降，但与是否服用睡眠药物无关；认知功能障碍特点为早期即出现语言能力、视空间与执行功能、计算力、抽象、延迟回忆能力受损，在认知功能障碍较严重阶段才出现定向力、即刻记忆及命名能力的损害。
　　2、皮质下缺血性CSVD患者中血管性痴呆患者(VD组)较非痴呆的血管性认知功能障碍患者(VCIND组)主观睡眠质量改变更明显，更易出现抑郁状态。睡眠质量改变表现为睡眠潜伏期缩短，睡眠持续时间延长，睡眠紊乱明显，白天睡眠增多，日间功能下降，且上述改变与是否服用睡眠药物无关。
　　3、皮质下缺血性 CSVD患者中 VD患者以脑白质病变4级为主，VCIND患者以脑白质病变3级为主，认知功能正常患者以脑白质病变1、2级为主。脑白质病变程度越重，患者主观睡眠质量改变越明显，同时抑郁状态和认知功能各领域下降程度越重。睡眠质量改变表现为睡眠潜伏期缩短，睡眠持续时间延长，睡眠紊乱、日间功能下降，嗜睡程度加重。
　　4、皮质下缺血性CSVD患者外周血红细胞膜Aβ沉积率及沉积量均明显高于健康对照组；皮质下缺血性 CSVD患者脑白质病变程度越重，外周血红细胞膜Aβ沉积量越多，外周血红细胞膜Aβ沉积量可以代表皮质下缺血性CSVD患者脑白质损害程度。
　　5、皮质下缺血性 CSVD患者认知功能损害程度越重，外周血红细胞膜 Aβ沉积量越多，外周血红细胞膜Aβ沉积量可以代表皮质下缺血性CSVD患者认知功能损害程度。
　　综上所述，皮质下缺血性CSVD的发病机制可能与Aβ有关，外周血红细胞膜Aβ沉积量可以作为皮质下缺血性CSVD疾病进程中的生物学标志物。

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缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、皮质下缺血性脑小血管病患者睡眠、情绪状况、脑白质病变和认知功能受损特征的相关临床研究

1.1对象和方法

1.1.1研究对象

1.1.2纳入和排除标准

1.1.3研究方法

1.1.4统计学方法

1.2结果

1.2.1皮质下缺血性脑小血管病患者与健康对照人群的基线资料

1.2.2 皮质下缺血性脑小血管病患者睡眠相关量表得分情况

1.2.3 皮质下缺血性脑小血管病患者抑郁量表得分情况

1.2.4 VD组、VCIND组及NC组三组认知功能评分比较

1.2.5皮质下缺血性脑小血管病患者脑白质病变情况

1.2.6皮质下缺血性脑小血管病患者睡眠量表得分与脑白质病变分级相关性分析

1.2.7皮质下缺血性脑小血管病患者抑郁状况与脑白质病变分级相关性分析

1.2.8皮质下缺血性脑小血管病患者认知功能与脑白质病变分级相关性分析

1.3讨论

1.3.1皮质下缺血性脑小血管病患者睡眠状况及其与脑白质病变分级的相关性分析

1.3.2皮质下缺血性脑小血管病患者抑郁状况及其与脑白质病变分级的相关性分析

1.3.3皮质下缺血性脑小血管病患者认知功能受损特征及其与脑白质病变分级的相关性分析

1.4小结

二、皮质下缺血性脑小血管病患者脑白质病变、认知功能受损程度与外周血红细胞膜Aβ沉积相关性的临床研究

2.1对象和方法

2.1.1研究对象

2.1.2纳入和排除标准

2.1.3研究方法

2.1.4统计学方法

2.2结果

2.2.1皮质下缺血性脑小血管病患者外周血红细胞膜Aβ阳性率情况

2.2.2皮质下缺血性脑小血管病不同脑白质病变分级患者外周血红细胞膜Aβ阳性率情况

2.2.3 皮质下缺血性脑小血管病患者脑白质病变分级与外周血红细胞膜Aβ沉积量的相关分析

2.2.4皮质下缺血性脑小血管病患者MMSE量表得分与外周血红细胞膜Aβ沉积量的相关分析

2.2.5皮质下缺血性脑小血管病患者MOCA量表得分与外周血红细胞膜Aβ沉积量的相关分析

2.3讨论

2.4小结

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述:脑小血管性认知功能障碍生物学标志物研究现状

致谢

个人简历