姜黄素肺靶向明胶微球的研究

摘要

目的：探索肺部疾病靶向给药的方法和技术。肺癌是严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤之一，姜黄素（curcumin）是从姜科姜黄属（curcuma L.）中提取的一种天然有效成分，具有广泛的预防和治疗肿瘤作用，且毒副作用小，具有广阔的药物应用前景。但是，由于姜黄素水中溶解度小、口服生物利用度低而限制了其推广使用。本课题以生物降解型高分子材料明胶为载体，采用现代靶向制剂技术，研制了姜黄素肺靶向明胶微球（C-GMS），对其理化性质进行了考察，并研究了该制剂在家兔体内的药物动力学与组织分布，对其肺靶向性进行了评价。 方法：采用乳化交联法制备C-GMS，根据单因素试验，采用正交实验设计，筛选处方与制备工艺；采用电子扫描显微镜、光学显微镜对微球的物理微观形态进行了研究，对微球的粉体学性质如堆密度、休止角、粒径、粒度分布等进行考察；利用紫外分光光度法测定了微球的包封率、载药量；利用透析法考察了微球体外释药特性，并进行初步稳定性研究；以姜黄素注射液为对照进行了C-GMS家兔体内药代动力学、组织分布研究和靶向性评价。 结果：影响微球粒径、载药量、包封率的主要因素为水油相体积比例，药物与明胶质量比例，乳化剂用量，明胶浓度。最佳优化处方和工艺为：水油相体积比例1：5，药物与明胶质量比例20：200，乳化剂用量1％，明胶浓度10％，搅拌速度为1100r/min。根据优化工艺制得的C-GMS为淡黄色粉末，在光学显微镜与扫描电镜观察下，微球呈球形，表面光滑，平均粒径为18.9μm，粒径在5～30μm范围内者占总数的86.6％。休止角为41.2°，堆密度为0.583 g/ml，分散性好，不粘连或极少粘连，流动性好，平均载药量为6.15％，包封率为75.5％。 微球体外释药符合一级动力学方程1n（100-Q）=-0.0298t+4.5454，R=0.9984，t1/2=21.25h。同法测得的姜黄素原料药的t1/2＝0.626h，微球与原料药的t1/2存在显著性差异（p<0.01），说明C-GMS有明显的缓释作用。 初步稳定性考察结果表明，C-GMS分别于冰箱内（3～5℃）、室温15～25℃与37℃条件下3个月，对其外观、形态、载药量基本未发生明显变化。 体内动力学和组织分布实验表明，家兔耳缘静脉注射C-GMS混悬液，药时曲线符合单室模型特征，t1/2为18.435h，姜黄素注射液药时曲线符合双室模型特征，t1/2。为0.063h，t1/2β为0.655h。微球耳缘静脉注射后绝大部分被肺部毛细血管床滤取而浓集在肺部，在肺中的Ce值为36.19，明显提高了在肺中的浓度，肺靶向效果良好。 结论：利用本课题优化筛选的制备工艺所制得的姜黄素明胶微球，具有良好的缓释效果及明显的肺靶向作用。

目录

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前 言

1姜黄素的研究进展

1.1姜黄素的抗肿瘤作用

1.2姜黄素应用中存在的问题

2.肺靶向给药系统及微球

2.1肺靶向给药系统

2.2微球

3姜黄素制剂研究进展

3.1脂质体

3.2微囊

3.3微乳

3.4微球

3.5固体分散体

3.6复合物

4本文研究目的

第一章姜黄素微球含量测定方法的建立

1材料与仪器

1.1材料

1.2仪器

2方法与结果

2.1检测波长的选择

2.2标准曲线的建立

2.3重现性试验

2.4精密度试验

2.5稳定性试验

2.6回收率试验

2.7含量测定方法

3讨论

4本章小结

第二章姜黄素肺靶向明胶微球的制备

1材料与仪器

1.1材料

1.2仪器

2方法与结果

2.1处方与制备工艺的考察

3正交设计优化处方和工艺

3.1正交设计优化处方

3.2最佳工艺的确定

4讨论

5本章小结

第三章姜黄素明胶微球的理化性质研究

1材料与仪器

1.1材料

1.2仪器

2 C-GMS的理化性质考察

2.1微球的粉体学性质考察

2.2 C—GMS药物含量测定

2.3 C-GMS形成的验证

2.4 C-GMS的初步稳定性实验

2.5体外释药性质的考察

3讨论

4本章小结

第四章C—GMS家兔体内药物动力学与组织分布实验

1材料与仪器

1.1材料

1.2仪器

1.3动物

2分析方法

2.1色谱条件

2.2标准溶液的配制

2.3样品处理方法

2.4标准曲线的建立

2.5方法学考察

3动物实验

3.1家兔药物动力学实验

3.2组织分布实验

3.3靶向性评价

4 讨论

5本章小结

全文结论

参考文献

致 谢

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