头孢妥仑人体生物等效性及大鼠体内药物代谢动力学研究

摘要

为了测定头孢妥仑匹酯片剂(受试制剂)和头孢妥仑匹酯细粒剂(参比制剂)的生物等效性，我们设计了由24名健康志愿者参加的单剂量、双周期、交叉口服等剂量受试制剂和参比制剂的实验，并建立了头孢妥仑的高效液相色谱测定方法，以此来测定头孢妥仑血浆样品的药物浓度，计算其药动学参数和相对生物利用度，评价两制剂的生物等效性。实验结果显示两制剂中主要药动学参数经统计学分析差异无显著性，且该方法简便灵敏，头孢妥仑匹酯片剂和头孢妥仑匹酯细粒剂具有生物等效性。 头孢妥仑匹酯(CDTR-PI)作为头孢妥仑(CDTR)的前体药物，在小肠中迅速水解成头孢妥仑从而发挥抗菌作用。本实验表明头孢妥仑匹酯的这种水解作用可明显地被酯酶抑制剂奥利司他所抑制。该结果提示头孢妥仑匹酯在小肠酯酶的作用下通过生物转化生成头孢妥仑。 由于头孢妥仑的化学结构与头孢氨苄Cephalexin(CEX)的化学结构相似，而头孢氨苄作为β-内酰胺类抗生素，其在小肠的吸收机制已被证实与肠道转运蛋白Peptl有关。因此，头孢妥仑在肠道是否会有相同的吸收机制，是本研究的课题之一。利用3种已知为Peptl底物的药物进行头孢妥仑在肠道吸收的抑制实验，从而了解其肠道吸收机制。最终实验结果表明头孢妥仑在肠道吸收也同样与肠道转运蛋白Peptl相关。 在对头孢妥仑肝肾转运机制的研究过程中，我们首先建立了头孢妥仑LC-MS的测定方法，测定其在细胞等其他生物样品中的浓度。大鼠游离肝细胞药物摄取实验结果表明，头孢妥仑的摄取过程有时间依赖性。而在肾切片实验中，其摄取时间．浓度曲线呈线性，Km=22.81μM，且OAT1的模型药物对氨基马尿酸(p-aminohippuric acid PAH)、OAT3的模型药物盘尼西林-G(benzylpenicillin PCG)、丙磺舒(probenecid)及PepTl的模型药物甘氨肌氨酸(Gly-Sar)都对头孢妥仑的摄取有抑制作用。该结果提示，头孢妥仑在肾脏的转运过程可能与转运蛋白rOatl，rOat3和Pept1有关，且其排泄机理除了肾小球滤过以外，也可能与肾小管分泌有关。

目录

独创性声明及学位论文版权使用授权书

摘要

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

综述药物在肝肾中转运的实用评价方法

致谢