硝唑尼特（Nitazoxanide）干混悬剂在狗体内的药物动力学研究

摘要

硝唑尼特(nitazoxanide，简称NTZ)是一种具有广阔应用前景的高效、广谱抗动物与人体寄生虫、细菌和真茵感染的新药，目前国内外尚无该药在狗体内的药物动力学研究报道，我们进行此项研究旨在了解该药在动物体内的动态变化规律和特点，为新荮设计、临床试验、改进剂型和给药方案的制定提供理论依据。具体研究内容如下： 精制了替唑尼特(tizoxanide，简称T)样品，用面积归一化法测得其含量为99.4％；经高效液相色谱、质谱分析，确定替唑尼特结合物的最适酶解条件为0.2ml血浆样中加入20μl pH4.3醋酸-醋酸钾缓冲液、2μ1β-葡萄糖醛酸苷酶(1000U／μ1)，37℃恒温过夜。 替唑尼特是硝唑尼特口服后的主要活性产物和代谢物，研究显示，替唑尼特进一步与葡萄糖醛酸结合生成了葡萄糖醛酸替唑尼特，在实验中，我们运用了三重四极杆串联质谱独特的中性丢失扫描功能，成功的对该结合物进行了鉴定。 建立了检测狗血浆中硝唑尼特主要代谢物替唑尼特浓度的高效液相色谱法，并用于药物动力学研究。方法：采用Scienhome Kromasil C<,18>色谱柱(250 × 4.6mm，5μm)，以乙腈-0.02mol／1磷酸盐缓冲液(pH2.5)(50：50)为流动相，流速为1.0ml／min，紫外检测波长为360nm。结果：在0.1～12.5μg／ml的浓度范围内与峰面积呈良好线性关系，相关系数为0.9996(n=5)；最低检测浓度为0.02μg／ml。结论：本法具有快速、简便、灵敏的特点，适用于硝唑尼特的药物动力学研究。 研究了健康狗口服NTZ(nitazoxanide)干混悬剂的主要活性代谢产物替唑尼特的药物动力学过程及药动学特征．方法：狗口服NTZ干混悬剂，剂量分别为50mg／kg·bw、100 mg／kg·bw和200 mg／kg·bw，用HPLC法测定血药浓度，并计算药物动力学参数。结果：该药主要活性代谢产物替唑尼特的药物动力学过程符合一级吸收的开放性一室模型。50、100和200mg／kg剂量组峰浓度(C<,max>)分别为0.60±0.12、1.01±0.11、2.11±0.27μg／ml；消除半衰期(t<,1／2>ke)分别为3.18±0.25、3.35±0.64、3.32±0.55h：曲线下面积(AUC)分别为5.34±0.80、11.71±2.91、24.30±2.86ug·h／ml。 探讨了健康狗口服NTZ(nitazoxanide)干混悬剂的主要代谢产物及其结合物在狗体内的药物动力学过程及药动学特征。方法：狗口服NTZ干混悬剂，剂量分别为50mg／kg．bw、100 mg／kg·bw和200 mg／kg·bw，血浆样加入β-glucuronidase及缓冲液进行酶解，用HPLC法测定血浆中总T的浓度，并计算药物动力学参数。结果：代谢物的药物动力学过程符合一级吸收的开放性一室模型．50、100和200mg／kg剂量组峰浓度(C<,max>)分别为1.09±0.04、2.59±0.34、5.51±0.24μg／ml；消除半衰期(t<,1／2>ke)分别为3.96±0.17、3.98±0.18、3.96±0.20 h：曲线下面积(AUC)分别为12.45±1.15、 35.46±3.72、 73.28±3.73μg·h／ml。

目录

文摘

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引言

第一部分：文献综述：第一章药物动力学及其研究进展

第一部分：文献综述：第二章串联质谱技术在药物动力学中的应用

第一部分：文献综述：第三章 硝唑尼特（Nitazoxanide）的应用及其研究进展

第二部分：实验研究： 第一章替唑尼特样品的精制及其结合物酶解条件的确定

第二部分：实验研究： 第二章 应用中性丢失扫描鉴定狗血浆中硝唑尼特Ⅱ相代谢物

第二部分：实验研究： 第三章RP-HPLC法测定狗血浆中硝唑尼特代谢产物方法研究

第二部分：实验研究： 第四章NTZ干混悬剂主要活性代谢物在狗体内的药物动力学研究

第二部分：实验研究 ： 第五章NTZ干混悬剂主要代谢物及其结合物在狗体内的药物动力学初步研究

全文结论

缩略符号

致谢

攻读硕士学位期间发表论文