表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒在兔体内的药物代谢动力学和蛋白结合率的研究

摘要

本文研究目的：探讨在本实验室优化条件下制作的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(EPI-PBCA-NP)的非I临床药物代谢动力学，并与表阿霉素的药代参数和血浆蛋白结合率相比较，从而为临床合理用药的安全性和有效性(最佳药物剂量、给药途径和给药间隔时间)提供参考依据。 方法：用乳化法制备EPI-PBCA-NP，用激光粒经分析仪测定其粒径，电子显微镜观察其形态，高效液相色谱仪测定载药量和包分率；建立兔血中表阿霉素的高效液相的检测方法并对其进行方法学的确认。选用家兔24只，随机分成4组，其中EPI-PBCA-NP组按相当于EPI 2.65mg/kg，5.30mg/kg和8.83 mg/kg的剂量分成3组，EPI组按5.30mg/kg给药。均以生理盐水将药物稀释到10ml经耳缘静脉给药，通过颈内静脉置管在0.083、0.167、0.333、0.5、0.667、1、2、4、6、9和12小时抽血1.0ml，抽血后立即给予同剂量的生理盐水，测得各时间点的药物浓度，以“DAS2.0”进行药代动力学研究；通过平衡透析法比较研究表阿霉素(EPI)和EPI-PBCA-NP在兔血浆中蛋白结合率，并以“SPSS11.0”比较EPI和EPI-PBCA-NP的主要药代动力学参数和血浆蛋白结合率区别。 结果：制备的EPI-PBCA-NP形态规则，分布均匀，其平均粒径为135.5±16.8nm(n=15)，平均包封率84.04±13.50％，平均载药量为16.65±2.35％。本试验采用的高效液相法具有较高的专属性，在血浆浓度为10－1200ug/ml范围内线性良好，有良好的相关系数(R=0.998)，重复性(RSD<8.5％)和回收率(RSD<9％)。EPI和EPI-PBCA-NP在兔体内符合三室房室模型，EPI-PBCA-NP的T<,1/2α>是EPI的0.41倍，T<,1/2β>是EPI的1.97倍，T<,1/2γ>是EPI的4.53倍，CL是EPI的0.46倍，AUC(0-∞)是EPI的1.74倍；矩量估计法计算EPI-PBCA-NP的MRT (0-t)是EPI的1.41倍，T1/2z是EPI的2.23倍，CLz是EPI的0.42倍，AUC(0-t)是EPI的1.80倍。EPI-PBCA-NP的血浆蛋白结合率为55.21±6.08％，EPI的为69.12±5.61％。 结论：EPI-PBCA-NP改变了EPI在兔的药物动力学特征，延长了药物的半衰期，提高药物的生物利用度，降低了血浆蛋白结合率。

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文摘

英文文摘

论文说明：英文缩写

声明

第一章表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒在兔体内的药物代谢动力学研究

前言

1材料与方法

2结果

3讨论

4结论

参考文献

第二章表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的蛋白结合率测定

前言

1材料和方法

2结果

3讨论

4结论

参考文献

纳米药物的药代动力学研究进展

致谢

攻读学位期间主要的研究成果