复方伊维菌素注射液在猪体内的药物动力学研究

摘要

本课题首先研究了0.5％复方伊维菌素注射液的制备方法，建立了复方伊维菌素注射液的含量测定方法并对其进行了稳定性考察。建立了猪血浆中伊维菌素和盐酸氧阿苯达唑的提取方法及反相高效液相色谱(RP-HPLC)检测法。使用Agilent1100型高效液相色谱(HPLC)仪，AgilentTC-C18(5μm，4.6×150mm，I.D.)，保护柱为AgilentTC-C18(5μm，4.6×12.5mm，I.D.)；色谱条件为两种：色谱条件I(测定复方伊维菌素注射液中的伊维菌素)，流动相为甲醇：水=(90:10，v/v)；流速：1.0mL/mim进样量：20μL；柱温：30℃；检测波长：245nm。色谱条件II(测定复方伊维菌素注射液中的盐酸氧阿苯达唑)，流动相为乙腈：甲醇：水=(13:15:72，v/v/v)，含1.25％三乙胺，磷酸调节pH至3.1；流速：1.0mL/min；进样量：20μL；柱温：40℃；检测波长：290nm。对0.5％复方伊维菌素注射液经过单次肌内注射给药以后在猪体内的药物动力学进行了研究，所选健康猪(n=6)体重为28.94±2.67kg，给药剂量为0.3mg/kgb.w.。结果表明，伊维菌素药时曲线符合有吸收一室开放模型，动力学方程为：C=45.19(e-0.30t_e-1.56t)。主要药物动力学参数为：吸收速率常数Ka1.56±0.10d-1；消除半衰期t1/2ke2.30±0.16d；药时曲线下面积AUC120.86±6.98ng·mL-1·d；表观分布容积Vd/F8.22±0.12L/kg；清除率CLb2.49±0.15L·d-1·kg-1；达峰时间Tp1.31±0.079d；达峰浓度Cmax24.57±0.15ng/mL盐酸氧阿苯达唑药时曲线符合有吸收二室开放模型，动力学方程为：C=2.21e-0.39t+7.73e-0.19t-9.94e-0.43t。其主要药物动力学参数为：吸收速率常数Ka0.43±0.09h-1；消除半衰期t1/2β3.85±0.70h；药时曲线下面积AUC24.37±3.62μg·mL-1·h；表观分布容积Vd/F1.18±0.17L/kg；清除率CLb0.21±0.03L·h-1·kg-1；达峰时间Tp3.63±0.64h；达峰浓度Cmax2.33±0.37μg/mL。 通过药物动力学试验可知，以0.3mg/kgb.w.剂量单次肌内注射给药后，伊维菌素在猪体内吸收速度较快，分布广，消除缓慢；盐酸氧阿苯达唑在猪体内吸收速度较快，分布广，消除较快。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略语表

声明

1前言

1.1研究背景及意义

1.2伊维菌素研究进展

1.2.1阿维菌素类药物研究概况

1.2.2伊维菌素结构特点及理化性质

1.2.3伊维菌素抗虫谱

1.2.4伊维菌素作用机理

1.2.5伊维菌素药物动力学研究

1.2.6伊维菌素残留研究概况

1.2.7伊维菌素制剂研究

1.2.8伊维菌素耐药性研究

1.2.9伊维菌素在兽医临床应用概况

1.2.10伊维菌素毒理学研究概况

1.3氧阿苯达唑研究进展

1.3.1苯并咪唑类药物研究概况

1.3.2氧阿苯达唑结构特点

1.3.3氧阿苯达唑抗虫谱

1.3.4苯并咪唑类药物作用机理

1.3.5氧阿苯达唑药物动力学研究

1.3.6氧阿苯达唑残留研究概况

1.3.7氧阿苯达唑毒副作用

1.4研究内容及目标

1.4.1研究内容

1.4.2研究目标

2材料与方法

2.1材料

2.1.1药品及试剂

2.1.2仪器及设备

2.2药剂试验设计

2.2.1复方伊维菌素注射液的处方及制备

2.2.2复方伊维菌素注射液含量测定试验

2.2.3复方伊维菌素注射液稳定性试验

2.3药物动力学试验设计

2.3.1试验动物

2.3.2动物给药及采样

2.3.3建立伊维菌素在猪血浆中的测定方法

2.3.4建立盐酸氧阿苯达唑在猪血浆中的测定方法

2.4数据处理及统计分析

2.5药物动力学分析

3结果

3.1制剂试验结果

3.1.1复方伊维菌素注射液的制备

3.1.2复方伊维菌素注射液含量测定结果

3.1.3制剂稳定性试验研究结果

3.2定量方法学研究结果

3.2.1血浆标准曲线及线性范围

3.2.2方法学验证结果

3.3药物动力学研究结果

3.3.1伊维菌素在猪体内的药物动力学研究数据

3.3.2盐酸氧阿苯达唑在猪体内的药物动力学研究数据

4讨论

4.1药剂试验

4.2色谱条件的选择

4.2.1紫外检测波长的选择

4.2.2流动相的选择

4.3药物在血浆中的分离提取

4.3.1伊维菌素在血浆中的分离提取

4.3.2盐酸氧阿苯达唑在血浆中的分离提取

4.4药物动力学特征

4.4.1伊维菌素在猪体内的药物动力学特征

4.4.2盐酸氧阿苯达唑在猪体内的药物动力学特征

4.5给药方案的制定

5结论

5.1确定了0.5％复方伊维菌素注射液的主要配方与基本工艺流程

5.2建立了0.5％复方伊维菌素注射液中两种药物(伊维菌素和盐酸氧阿苯达唑)的含量测定方法并对制剂进行稳定性考察

5.3建立了伊维菌素和盐酸氧阿苯达唑在血浆中的HPLC检测方法

5.4分析了伊维菌素和盐酸氧阿苯达唑经肌内注射后在猪体内的药物动力学特征

参考文献

致谢

附录