60岁以上老年肾移植患者霉酚酸药代动力学特征及其临床意义

摘要

观察60岁以上老年肾移植患者霉酚酸(MPA)的药代动力学特征；观察MPA药物代谢动力学参数与临床事件的关系，初步探索适合于老年肾移植患者的治疗窗；初步建立有限采样法计算简化MPA药物时间曲线下面积(MPAAUC)的模型。 方法 24例60岁以上老年肾移植患者，其中男17例，女7例，年龄65.6±3.6岁；同时随机选择24例同等条件的成年肾移植患者作为对照组，其中男15例，女9例，年龄39.6±14.3岁。术后2～4周内给予MMF1.5g/d，此后给予1.0g/d，均是分两次间隔12小时给药；同时给予环孢素A+激素联合抗排斥治疗，均没有给予消胆胺等影响MMF吸收代谢的药物。 在术后2～3个月时，在清晨服用霉酚酸酯(MMF)前以及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12小时取外周静脉血2ml，采用高效液相色谱法测定MPA浓度，计算峰浓度Cmax、达峰时间Tmax，及MPA AUC<,0-12>，并进行统计学检验，观察药代学参数和临床事件的关系，用线性回归方法分析各时间点浓度与AUC<,0-12>的相关性，用Pearson correlation检验。采用多重逐步回归法推导有限采样法计算简化MPA AUC的模型，预测值和实测值的一致性评价采用Lewis方法。 结果 随访至术后半年，老年组发生肺部感染合并白细胞减少3例，单纯肺部感染1例，单纯白细胞减少1例；成年组发生肺部感染合并白细胞减少1例；两组患者均无急性排斥反应发生，无腹泻等消化道症状。 服用1.0g/d的霉酚酸酯，老年组患者Cmax为10.44±7.31μg/ml，Tmax为1.38±1.02h，C<,0>为0.86±0.53μg/ml，MPA AUC<,0-12>为22.21±9.01μg·h/ml，成年组患者相应的药代动力学参数分别是13.43±7.25μg/ml，1.19±0.88h，1.24±0.72μg/ml，32.82±8.75μg·h/ml，t检验显示，老年组患者的MPAAUC<,0-12>明显低于成年组(p<0.05)，但是C<,0>、Cmax、Tmax差别没有统计学意义(p>0.05)。 老年组中发生严重不良反应的亚组(n=5)的MPA(28.78±6.03μg·h/ml)，明显高于未发生严重不良反应的亚组(n=19)(21.28±7.29μg·h/ml)，AUC<,0-12>在25μg·h/ml以上亚组严重不良反应发生率(44.4﹪)，明显高于25μg·h/ml以下亚组(6.7﹪)(P<0.05)。 老年组中，与AUC<,0-12>相关性最好的是服药后6小时浓度C<,6>，其相关系数R<'2>也仅为0.704，而在成年组中相关性最好的是C<,12>，其R<'2>为0.729。采用多重逐步回归法推导有限采样法计算简化MPA AUC的模型，四点模型(C<,0>、C<,0.5>、C<,1>、C<,4>)计算的AUC与实测ALJC<,0-12>相关性最好，三点模型(C<,0>、C<,0.5>、C<,3>)次之，考虑到预测精密度及可操作性，我们推荐使用三点模型：AUC=3.0410+9.8588×C<,0>+0.5963×C<,0.5>+2.5612×C<,3>(R<'2>=0.893)。其平均预测误差me及其95﹪的置信区间(95﹪CI)为0.17(-2.25，2.59)，均方根预测误差rmse及其95﹪CI为3．85(0.70，5.49)。 结论 服用同等剂量的MMF，老年肾移植患者的MPAAUC<,0-12>明显低于成年患者；老年患者对MMF的吸收可能更加复杂，治疗性药物浓度监测对于改善老年肾移植患者的预后具有肯定的意义，有限采样法计算简化AUC是实现MPA的治疗性药物浓度监测的有效的、可行的手段。将MPAAUC<,0-12<控制在25μg.h/m1以下可能会有效降低SAE的发生率；使急性排斥反应发生的风险升高的下限值仍需进一步研究。

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结论

参考文献

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