莫西沙星治疗泌尿生殖系感染临床意义的研究

摘要

泌尿生殖系感染是人类常见病和多发病，发病率仅次于呼吸道感染。在美国，每年有超过7百万人因泌尿生殖系感染而就医，约15％的社区抗菌药处方涉及治疗泌尿道感染，泌尿生殖系感染造成的直接和间接的经济损失仅在美国已经超过了16亿美元。与美国相比，我国人口基数更大，卫生状况更差，发病人数更多，并且，随着人们生活方式的改变，近年来泌尿生殖系感染的发病率逐年上升。由于泌尿生殖系的解剖特点和治疗的不规范，泌尿生殖系感染特别容易复发，若不倍加关注，将给社会和患者健康带来巨大的威胁。
　　 泌尿生殖系感染中常见病原菌为大肠埃希菌、肠球菌属、葡糖球菌属、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等，近年来支原体、衣原体等非典型病原体感染逐渐增多。喹诺酮类药物在尿液和泌尿生殖系组织中的浓度较高、持续时间较长，对上述大多数泌尿生殖系感染病原菌具有良好的作用，是临床治疗泌尿生殖系感染宜选药物之一。目前，推荐用于泌尿生殖系感染的喹诺酮类包括诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星和加替沙星。随着第四代喹诺酮类抗菌药物的问世，新一代喹诺酮类抗菌药物也在泌尿生殖系感染中大量应用，其中包括莫西沙星。
　　 莫西沙星是第四代喹诺酮类抗菌药物，作用机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶，该酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录过程的关键酶。莫西沙星的化学结构不同于其他氟喹诺酮类，8位引入碳氧基，7位有二氮杂环。不但保留原有喹诺酮类药对G-菌的活性，而且8位碳甲氧基增加了对G+菌的活性，对非典型病原菌如衣原体、支原体、军团菌也非常有效，对有芽孢和无芽孢的厌氧菌具有显著的活性。研究表明，莫西沙星的8-甲氧基部分与8-氢部分相比具有对革兰阳性菌高活性和耐药突变的低选择性，8位甲氧基能显著提高喹诺酮类化合物对紫外光的稳定性，可使莫西沙星的光毒性消失;7位的二氮杂环取代能阻止活性流出，该活性流出为氟喹诺酮耐药机制。莫西沙星对β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类和四环素类抗生素耐药的细菌有效，且和这些抗菌药物无交叉耐药性。莫西沙星被称为呼吸喹诺酮，肺组织穿透力强，每日一次400mg即可使血浆和组织药物浓度达到并维持治疗效果，常用于呼吸道感染的经验治疗。莫西沙星的抗感染治疗领域在不断扩大:2008年8月SFDA批准莫西沙星单药治疗复杂腹腔感染;2008年7月欧洲药品管理局批准莫西沙星治疗盆腔炎症性疾病。如今，莫西沙星的使用说明书指出其适应症是患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人（≧18岁），如:急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎;皮肤和软组织感染;复杂腹腔感染包括混合细菌感染，如脓肿。根据莫西沙星的抗菌谱、药代动力学特征、组织及体液的高浓度分布和临床经验，有专家认为莫西沙星在治疗泌尿生殖系感染理应具有疗效，所以在临床实际工作中，许多临床医生已经尝试用莫西沙星治疗泌尿生殖系感染。那么，莫西沙星治疗泌尿生殖系感染是否利大于弊，不能妄下结论，有待于进一步的研究。
　　 本研究拟从两方面研究莫西沙星治疗泌尿生殖系感染的临床意义。一、在不干扰临床治疗的情况下，通过回顾性队列研究分析莫西沙星与环丙沙星、头孢哌酮钠/他唑巴坦钠治疗泌尿生殖系感染的临床疗效，根据药物经济学原理进行药物利用指数和成本-效果分析。二、基于循证医学的方法，检索并收集关于莫西沙星治疗泌尿生殖系感染的随机对照临床试验进行meta分析，评价莫西沙星在治疗泌尿生殖系感染中的疗效及安全性，为临床合理用药提供循证依据。
　　 研究方法:
　　 1、第一部分:莫西沙星临床用药分析。调查分析我院莫西沙星用于泌尿外科和治疗泌尿生殖系感染的情况。
　　 2、第二部分:回顾性队列研究莫西沙星与环丙沙星、头孢哌酮钠/他唑巴坦钠治疗泌尿生殖系感染的临床疗效及成本-效果分析。计算痊愈率、临床总有效率、药物利用指数和成本-效果比。
　　 3、第三部分:莫西沙星治疗泌尿生殖系感染的系统评价。
　　 (1)文献的收集:电子检索2011年12月前发表在PubMed、EBSCO循证医学数据库、Cochranelibrary、ScienceDirect、ClinicalTrials.gov、CochraneCentralRegisterofControlledTrials、中国生物医学文献数据库、中国期刊网、万方数据、维普资讯的文献。
　　 (2)制定文献纳入和排除标准:根据研究的目的制定符合本研究的文献纳入和排除标准。
　　 (3)纳入研究的方法学质量评价:各纳入试验的方法学质量评价根据CochraneHandbook5.0.1和Juni等推荐的方法进行文献质量评价。
　　 (4)数据收集:根据纳入标准和排除标准筛选文献后，提取基线数据和meta分析所需要的数据等。
　　 (5)资料分析:确定统计分析方法，包括疗效分析统计量、可信区间的估计、异质性检验、模型的选择及敏感性分析。
　　 统计方法与统计软件
　　 1、第二部分:计数资料用率、计量资料用(x)±s进行描述;计数资料采用x2检验;计量资料用One-wayANOVA，差异具有统计学意义时，采用Bonferroni进行多重比较。所有统计分析均用SPSS13.0软件包完成。
　　 2、第三部分:采用Cochrane协作网RevMan5.1软件对数据进行Meta分析。合并结果采用相对危险度（RR）为疗效分析统计量，并采用95％可信区间(confidenceinterval,CI)表示。纳入研究的异质性采用x2检验，以α=0.1为检验水准，用I2评估异质性大小。当检验结果出现异质性时，选择随机效应模型（randomeffectmodel），反之则选择固定效应模型（fixedeffectmodel）。
　　 结果:
　　 1、莫西沙星在本院应用情况如下:从感染类型分析，莫西沙星主要应于上下呼吸道感染和泌尿生殖系感染，分别占治疗用药病例数的58.75％和17.75％;从各科室应用分布上看，泌尿外科的病例占17.10％，普外科病例占16.09％，心内科占15.23％，呼吸内科占13.28％。莫西沙星在我院用于治疗泌尿生殖系感染比较常见。
　　 2、回顾性队列研究莫西沙星与环丙沙星、头孢哌酮/他唑巴坦钠治疗泌尿生殖系感染的疗效，结果显示3组的临床痊愈率与临床总有效率的比较，差异无显著性。
　　 3、莫西沙星组的药物利用指数为1，环丙沙星为0.81，头孢哌酮/他唑巴坦钠的为0.76。
　　 4、莫西沙星组、环丙沙星和头孢哌酮钠/他唑巴坦钠组的成本-效果比分别为12.75元、11.26元和25.60元，环丙沙星组的成本-效果比最低。
　　 5、Meta分析结果显示:莫西沙星组的临床痊愈率[77.8％(1513/1945)]高于对照组[73.8％(1383/1874)]，差异有统计学意义[RR=1.06，95％CI(1.01，1.11)，P=0.02];莫西沙星组的临床总有效率[92.8％(1153/1242)]高于对照组[85.0％(1030/1212)]，差异有统计学意义[RR=1.09，95％CI(1.04，1.14)，P=0.0006];莫西沙星组的病原菌清除率[90.8％(1088/1190)]高于对照组[86.52％(1001/1157)]，差异无统计学意义[RR=1.04，95％CI(0.99，1.09)，P=0.08];莫西沙星组的不良反应发生率[23.8％(509/2136)]低于对照组[27.9％(580/2077)]，但差异无统计学意义[RR=0.88，95％CI(0.72，1.06)，P=0.17]。
　　 6、亚组分析:
　　 (1)莫西沙星治疗盆腔炎的亚组分析:莫西沙星组与对照组的临床痊愈率[RR=0.99，95％CI(0.95，1.02)，P=0.50]、病原菌清除率[RR=1.06，95％CI(0.96，1.16)，P=0.25]以及不良反应发生率[RR=0.83，95％CI(0.67，1.03)，P=0.09]的差异均无统计学意义。
　　 (2)莫西沙星治疗尿路感染的亚组分析:莫西沙星组的临床痊愈率率[RR=1.04，95％CI(0.97，1.11)，P=0.33]、临床总有效率[RR=1.02，95％CI(0.99，1.05)，P=0.21]、病原菌清除率[RR=1.02，95％CI(0.98，1.06)，P=0.29]均高于对照组，但无统计学差异，莫西沙星组的不良反应发生率[RR=0.91，95％CI(0.79，1.06)，P=0.23]低于对照组，差异无统计学意义。
　　 (3)莫西沙星治疗非淋菌性尿道炎的亚组分析:莫西沙星组的临床痊愈率高于对照组，但差异无统计学意义[RR=1.10，95％CI(0.96，1.26)，P=0.18];莫西沙星组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.12，95％CI(1.01，1.24)，P=0.02];莫西沙星组的不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义[RR=1.17,95％CI(0.72,1.91),P=0.53]。
　　 (4)莫西沙星与左氧氟沙星的比较:莫西沙星组的临床总有效率高于左氧氟沙星，差异具有统计学意义[RR=1.11，95％CI(1.04，1.18)，P=0.002];莫西沙星组的痊愈率、病原菌清除率和不良反应发生率与左氧氟沙星相比，无显著差异[痊愈率:RR=1.06，95％CI(0.83，1.35)，P=0.65;病原菌清除率:RR=1.11，95％CI(0.93，1.32)，P=0.25;不良反应发生率:RR=1.05，95％CI(0.69，1.59)，P=0.81]。
　　 (5)莫西沙星与环丙沙星的比较:莫西沙星组的痊愈率、临床总有效率和病原菌清除率均高于环丙沙星组，差异有统计学意义[痊愈率:RR=1.61，95％CI(1.23，2.12)，P=0.0006;临床总有效率:RR=1.47，95％CI(1.25，1.72)，P＜0.00001;病原菌清除率:RR=1.40，95％CI(1.07，1.83)，P=0.01]。
　　 (6)莫西沙星与司帕沙星的比较:莫西沙星组的痊愈率、临床总有效率、病原菌清除率和不良反应发生率与司帕沙星相比，差异无统计学意义[痊愈率:RR=1.04，95％CI(0.96，1.12)，P=0.39;临床总有效率:RR=1.01，95％CI(0.96，1.06)，P=0.80;病原菌清除率:RR=0.99，95％CI(0.95，1.04)，P=0.80;不良反应发生率:RR=0.94，95％CI(0.48，1.83)，P=0.85]。
　　 (7)莫西沙星与加替沙星的比较:莫西沙星组与加替沙星组比较，痊愈率、临床总有效率、病原菌清除率和不良反应发生率均无显著差异[痊愈率:RR=1.04，95％CI(0.92，1.17)，P=0.58;临床总有效率:RR=1.01，95％CI(0.97，1.06)，P=0.58;病原菌清除率:RR=1.03，95％CI(0.97，1.09)，P=0.34;不良反应发生率:RR=0.87，95％CI(0.49，1.54)，P=0.62]。
　　 结论:
　　 1、尽管目前莫西沙星的适应症尚未包括泌尿生殖系感染，根据莫西沙星的抗菌谱和临床经验，有专家认为莫西沙星理应治疗泌尿生殖系感染具有疗效，所以在临床实际工作中，许多临床医生已经尝试用莫西沙星治疗泌尿生殖系感染。调查分析发现，在我院，莫西沙星用于治疗泌尿生殖系感染比较常见。
　　 2、莫西沙星与环丙沙星、头孢哌酮钠/他唑巴坦钠相比，疗效无显著性差异，成本-效果比优于头孢哌酮钠/他唑巴坦钠，高于环丙沙星。莫西沙星是治疗泌尿生殖系感染疗效确切且用法用量方便、成本较低的治疗方案。
　　 3、从目前的研究结果看，莫西沙星在治疗泌尿生殖系感染中的疗效是肯定的，并且不良反应较低。莫西沙星用于泌尿生殖系感染是一种非常有前景的治疗方案，可以作为治疗泌尿生殖系感染的一种备选方案。莫西沙星的用法用量简便，每天只需一次400mg口服或静脉滴注给药，能提高住院病人特别是门诊病人的依从性。当然随着新的临床研究证据的不断出现，meta分析的结论应不断加以更新，而更合理可靠的结论还需要更多高质量的RCTs来验证和支持。

目录

摘要

第一部分 莫西沙星临床用药分析

1 前言

2 资料来源与处理

3 结果

4 讨论

5 参考文献

第二部分 莫西沙星治疗泌尿生殖系感染的临床疗效及成本-效果分析

1 前言

2 资料与方法

3 结果

4 讨论

5 参考文献

第三部分 莫西沙星治疗泌尿生殖系感染的系统评价

1 前言

2 资料与方法

3 结果

4 讨论

5 参考文献

全文结论

综述

英文缩略词表

攻读学位期间发表论文

致谢

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统计学证明