Phoenixin-14在小鼠焦虑和认知行为的作用及机制研究

摘要

Phoenixin(PNX)是最近发现的一种参与调节生殖系统和疼痛的神经肽，但是到目前为止还未发现它的受体。Phoenixin-14(PNX-14)，是PNX的一种内源性活性亚型，是一种酰胺化的神经肽，广泛分布于大脑及其周围区域。有报道称它参与调控促性腺激素释放激素(GnRH)受体的表达和GnRH的分泌。研究表明GnRH可以调节大脑对焦虑的反应，GnRH及其受体也被认为参与学习和记忆过程的调控。但PNX-14在焦虑和认知方面的作用知之甚少。本篇文章中，我们首先通过高架十字迷宫与开放场实验研究了PNX-14对成年小鼠焦虑行为的影响作用。我们发现将不同剂量（分别为5、10、25和50nmol）的PNX-14注射到成年小鼠侧脑室后，药物能够剂量依赖性的引起抗焦虑反应。将PNX-14注射到下丘脑前区(AHA)后也能够产生这种抗焦虑作用，然而当注射到杏仁核外侧基底核(BLA)时却不会引起抗焦虑反应。GnRH受体的拮抗剂西曲瑞克(Cetrorelix)可以有效地拮抗PNX-14引起的抗焦虑作用，而抗利尿激素/催产素受体的竞争性拮抗剂阿托西班(Atosiban)没有这种拮抗作用。同时。PNX-14能够有效地减弱核心体温，而Cetrorelix可以抵消PNX-14的这种作用。此外，向AHA注射5nmol的PNX-14提高了下丘脑中GnRH mRNA的表达水平和血浆中GnRH的浓度。同样地，侧脑室注射PNX-20也能降低核心体温并产生抗焦虑作用。总而言之，中枢注射PNX-14，可通过激活AHA的GnRH系统引发小鼠的抗焦虑反应。
　　接下来我们研究了PNX-14在记忆过程中的作用，运用新物体识别(NOR)和物体位置识别(OLR)两种模型来研究PNX-14能否缓解Aβ1-42引起的记忆损伤。实验结果显示小鼠训练完毕之后立刻对其侧脑室注射25nmol的PNX-14，不仅促进了其记忆的形成，而且还延长了记忆的保留。这种记忆的加强作用在PNX-14注射进入海马组织后也同样表现出来。此外。PNX-14的这种记忆促进作用也可以被GnRH受体的拮抗剂Cetrorelix所拮抗。同时，我们发现PNX-14的记忆加强作用与小鼠的自主活动并无联系。另外，我们发现侧脑室注射PNX-14抑制了Aβ1-42引起的记忆损伤。总的来说，我们的研究表明PNX-14通过激活GnRH受体促进记忆的形成和延长记忆的保留并减缓Aβ1-42引起的记忆损伤，说明PNX-14可能成为一种新的提高记忆的药物来改善阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease。AD)。