新氨基糖苷类抗生素威替米星的药效学研究及其对重组氨基糖苷类双功能修饰酶的稳定性

摘要

氨基糖苷类抗生素为我国临床上治疗严重感染的主要抗菌药物之一，具有抗菌谱广，抗菌活性强，水溶性好，无过敏反应，价格低廉等特点。小诺霉素、奈替米星(乙基西索米星)、依替米星(爱大霉素)、丁胺卡那霉素(阿米卡星)和壮观霉素(硫酸大观霉素)等已成为我国临床抗感染治疗中不可缺少的药物。威替米星为氨基糖苷类抗生素一类新药，它是在橄榄星孢小单孢菌无锡亚种M-41发酵代谢产物之一威大霉素的基础上1-N-乙基化得到的。 本论文第一部分研究了威替米星的体内外药效学，包括对1185株临床分离菌的MIC分布、MBC、KCs、MIC影响因素，以及对小鼠全身感染、小鼠泌尿道感染，兔皮肤烫伤感染的体内疗效。MIC试验结果表明威替米星具有较强的广谱抗菌活性，对大多数革兰氏阴性菌的MIC<,50>值为0.25-1mg／L，对革兰氏阳性菌MSSA和表葡菌的MIC<,50>分别为0.125和0.25mg／L，对MRSA和粪肠球菌的MIC<,50>均为4mg／L。威替米星对1185株临床分离菌的总敏感率为75.4％，与奈替米星(73.1％)相近，低于阿米卡星(82.2％)，高于威大霉素(65.4％)、庆大霉素(61.3％)、依替米星(64.9％)和妥布霉素(66.0％)。威替米星对庆大霉素耐药菌株仍具有一定的抗菌活性，对405株庆大霉素耐药临床分离菌的敏感率为41.2％，低于阿米卡星(60.0％)，高于奈替米星(34.8％)、威大霉素(9.6％)、依替米星(18.0％)和妥布霉素(18.0％)。MBC和KCs试验表明，威替米星对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌、金葡菌和表葡菌显示杀菌作用，并且呈浓度依赖性特征。影响因素试验表明低pH和二价金属离子可降低威替米星的抗菌活性，而细菌接种量和血清蛋白结合对威替米星的抗菌活性无明显影响。 威替米星皮下和静脉给药对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌和金葡菌全身感染小鼠均具有较好疗效，体内抗菌活性与奈替米星相近，两者无显著性差异，P>0.05，对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌和金葡菌感染小鼠的疗效明显优于依替米星和庆大霉素，P<0.01，对铜绿假单胞菌感染小鼠的ED5。值低于依替米星和庆大霉素，但无统计学差异，P>0.05。 威替米星对大肠埃希氏菌泌尿道上行性感染小鼠具有较好疗效，给药后各剂量组小鼠肾组织活菌落计数明显低于对照组，肾剖面盖印阴性率明显高于对照组，P<0.01，抗菌活性优于庆大霉素。 威替米星对兔皮肤烫伤并发大肠埃希菌感染具有较好疗效，给药后各剂量组皮肤组织活菌落计数明显低于对照组，P＜0.05(低剂量组)或P＜0.01(中、高剂量组)。威替米星中剂量组疗效明显优于威大霉素和庆大霉素治疗组，P＜0.01，稍优于依替米星组和奈替米星组，但无显著性差异，P＞0.05。细菌对氨基糖苷类抗生素耐药的主要方式是产生氨基糖苷类修饰酶，对药物分子中保持抗菌活性所必须的基团进行修饰，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。在革兰氏阳性菌中最常见的修饰酶为氨基糖苷类双功能修饰酶AAC(6’)-APH(2