油酸-吐温20、丙二醇透皮促进系统对盐酸利多卡因经皮渗透的实验研究

摘要

盐酸利多卡因是一种临床上常用的水溶性局部麻醉剂，具有起效快，渗透性强，麻醉效果好及毒性小的优点，临床上得到了广泛的应用。但临床上盐酸利多卡因通常为注射制剂，只能皮下浸润注射进行局部麻醉，这在许多情况下给临床应用带来了许多不便。因此，经皮肤黏膜渗透性表面麻醉制剂的开发与临床应用越来越得到了许多学者们的注意和研究，并取得了不少成果，诞生了不少的皮肤表面麻醉制剂，其中的代表性表面给药制剂便是EMLA（利多卡因与丁卡因复合表面麻醉剂乳膏）。其临床总有效率达到86．7％的水平。EMLA的成功，给进一步开发出更好的表面麻醉剂带来了鼓舞，新型表面麻醉剂不断涌现和投入临床试验研究。同时，随着工艺技术的发展，皮肤表面麻醉剂无论是在理化性质、组成，还是制剂种类上，皮肤表面麻醉新制剂的研究都取得了较大进展。 尽管皮肤表面麻醉剂的开发有了很大的进步，但迄今为止，皮肤表面麻醉剂（包括EMLA）仍然存在着起效时间较慢，麻醉效果不完全，在许多条件下应用效果不佳。这是由于皮肤角质层结构的存在，构成了药物较难穿透的结构性屏障。因此，克服这种屏障作用，增加表面麻醉剂的透皮效果，成了众多学者竞相研究的课题。目前的有效的方法之一就是在皮肤表面麻醉制剂中加入透皮促进剂，利用透皮促进剂来可逆性改变皮肤角质层的组织结构，从而降低皮肤角质层对药物的渗透阻力，增加药物的经皮的渗透性。油酸（OA）作为透皮促进剂之一，是一个很有效的减低皮肤屏障作用的工具。油酸对许多药物都具有透皮促进作用。油酸能够与角质层中的类脂相互作用，破坏类脂层所形成的膜结构，增加其流动性，导致固－液相分离，产生大量腔隙，使角质层细胞间隙扩大，形成许多易于物质渗透的通道，降低药物的渗透阻力，同时增加渗透系数以及分配系数，并增加角质层的水化作用。这十分有利于亲水性药物及亲脂性药物的渗透性。 丙二醇作为常用的透皮促进剂，也可以改变皮肤的结构，扩大透皮吸收的促进作用。丙二醇易透过皮肤，同时可以携带药物分子透过皮肤。丙二醇与具有透皮促进作用的促进剂结合可以产生协同作用。一些学者指出油酸类促透剂与丙二醇结合对于许多化合物的透皮吸收是很好的办法。 本课题正是为了观察以吐温20为增溶剂，丙二醇为助表面活性剂及助渗剂的油酸+吐温20+丙二醇透皮扩散促进系统对盐酸利多卡因经皮渗透的效果，从而寻找出效果能够优于EMLA的较好的皮肤表面麻醉剂配方所进行的盐酸利多卡因透皮扩散的实验。本实验是整个研究课题的第一步，即通过实验研究得出最佳配方。而将该配方与EMLA进行比较研究，这是课题第二步的实验研究。不属本研究之列。 研究目的： 采用Franz池的透皮实验，观察以油酸-吐温20+丙二醇为透皮促进系统对盐酸利多卡因的时间依赖性累积透皮量，筛选出透皮吸收最佳的配方，为进一步研究提供初步的制剂基础。 方法： 1、采用2因素3水平的析因设计，以丙二醇，油酸为主要因素，每个因素分成3个水平。同时建立空白对照组，以验证油酸-吐温20+丙二醇透皮促进系统对盐酸利多卡因的透皮促进作用的有效性。 2、采用SD大鼠腹部皮肤作为透皮屏障材料，透皮扩散仪，Franz池为实验器材，采用紫外分光光度计检测不同时间点的接收液的药物透过的浓度。 3、采用三元增溶相图技术，确定合理的油酸与增溶剂吐温20的比例关系。以卡波姆为乳剂的悬浮稳定剂，改善制剂的流变学特性。 4、统计工具采用SPSS13．0版软件，2因素3水平的析因设计方差分析分析配方中各因素的促渗差异；单方向方差分析（one-way ANOVA）、非参数检验（K Independent Samples Test）及多重比较（Multiple Comprisons）分析不同配方的透皮效果的差异，配方组与空白组的比较，证实油酸-吐温20+丙二醇透皮促进系统的有效性以及确定最佳配方。同时由于2因素3水平的析因设计与2因素3水平的正交设计具有相同的性质，因此同时进行L（32）的正交极差分析以描述丙二醇与油酸二个因素对透皮作用的影响大小。 结果： 1、三元增溶相图表明油酸与吐温20的澄明区域临界的比例为1：9，在此比例以上，可以无限稀释。 2、极差分析表明，油酸对盐酸利多卡因的经皮渗透的促进作用明显大于丙二醇的促进作用。 3、各配方的累积透皮量与时间的线性回归良好。在透皮率方面，9个配方中，丙二醇、油酸浓度分别为5％（PG）+5％（OA）与15％（PG）+3％（OA）为最佳，透皮率分别为393．190和357．588（μg/c㎡h）。 4、方差分析显示：丙二醇，油酸各水平间存在着显著差异（p=0．006～0．022），丙二醇与油酸之间存在着显著的交互作用（p<0．001）。时间这个因素的各个水平之间也有显著性差异（F=128．633，P=0．000<0．001）。非参数检验的多重比较表明配方组较空白组的透皮促进作用是明显的（Z（配方组-空白组）>Zα'=0．0055，P=0．000<0．001），而空白组对盐酸利多卡因不具有透皮促进作用。对配方组的多重比较（Multiple Comprisons LSD法）显示配方组③、⑦具有最高的透皮促进作用。 结论： 以丙二醇，油酸为透皮促进系统的盐酸利多卡因乳剂具有较好的透皮吸收作用；丙二醇与油酸之间存在着交互作用，证实了丙二醇对油酸的透皮促进的影响的结论。多元透皮促进系统在盐酸利多卡因皮肤表面麻醉制剂的开发中，只要配方合理，就会具有较好的透皮扩散作用。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章绪论

1.1皮肤的组织结构

1.2麻醉药化学结构

1.3 局部麻醉药的作用方式

1.4局部麻醉药的理化性质

1.5影响局麻药效能的因素：

1.6 透皮给药

1.7皮肤表面麻醉剂的研究现状

1.8油酸的促透效果研究

1.9论文工作构思

第二章油酸-吐温20-水三元增溶相图的制备实验

2.1 材料与方法

2.2滴定方法

2.3相图绘制

2.4小结

第三章油酸-吐温20-丙二醇盐酸利多卡因乳剂透皮实验

3.1材料与方法

3.2实验设计

3.3统计分析

3.3主要试剂的配制

3.4专属性实验及其结果

3.5透皮实验

3.6讨论

全文小结

致谢

参考文献

附综述皮肤表面麻醉剂研究进展

附录硕士期间撰写论文情况

研究生毕业论文统计学审稿证明