去甲斑蝥素含硫杂环酰胺酸及过渡金属配合物的合成、晶体结构及体外抗增殖活性

摘要

癌症是危害人类健康的一大顽疾，据有关资料统计，我国现有癌症患者达300万人以上，每年约有140万人死于癌症。癌症已成为世界性严重危害人类健康和生命安全的常见病之一。于是，开展高效、广谱、低毒的抗癌药物的合成及其抗癌活性研究业已成为当今新药开发的战略性课题。斑蝥素作为抗肿瘤制剂在民间流传较广，由于其有一定的肝、肾毒性，用药不当易使人中毒甚至死亡，使临床使用受到限制。去甲斑蝥素(NCTD)是斑蝥素的去甲基类似物，它不仅有较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞的作用，而且毒性大大降低。设计合成一些选择性抑制肿瘤细胞、毒性小、且对机体免疫反应没有影响的斑蝥素衍生物具有重大意义。数十年来，各国学者已经合成了大量的去甲斑蝥素的衍生物并对其进行抗肿瘤活性筛选，其中有少数此类衍生物具有较强的生理活性，并已投入临床应用。本论文设计合成了新型去甲斑蝥素含硫杂环衍生物及结构新颖的去甲斑蝥素过渡金属配合物，并研究了它们与生物大分子的作用，同时对其进行了体外癌细胞的抗增殖活性测试，得到了对体外癌细胞的抗增殖活性较高的化合物。 本论文的主要内容： 1、合成了两种去甲斑蝥素含硫杂环衍生物：化合物1(去甲斑蝥素噻唑啉酰胺酸，C11H14N2O4S)和化合物2(去甲斑蝥素苯并噻唑酰胺酸，C15H14N2O4S)。通过元素分析、红外光谱、核磁共振对化合物的组成进行了表征。采用荧光光谱和同步荧光光谱研究了它们与牛血清白蛋白(BSA)的作用。采用荧光光谱，粘度滴定等方法研究了化合物1-2与DNA作用的强度和键合模式。同时研究了化合物1对人肝癌细胞SMMC7721的抑制活性，测试结果显示：与NCTD相比，化合物1对人肝癌细胞SMMC7721有更显著的抑制作用。 2、合成了三种结构新颖的去甲斑螯素过渡金属配位聚合物：配合物3(去甲斑蝥素锰配合物，[Mn(C8H8H5)(H2O)2]n)、配合物4(去甲斑蝥素镍配合物，[Ni(C8H8O5)(H2O)2]n)、配合物5(去甲斑蝥素铜配合物，[Cu(C8H8O5)(H2O)2]n)，测试并分析了它们的单晶结构。同时测定了配合物3和配合物4对人肝癌细胞SMMC7721和人肺癌细胞A549的抑制活性，结果显示配合物3和配合物4对人肝癌细胞SMMC7721、人肺癌细胞A549均有一定的抑制作用。尤其是配合物3对人肝癌细胞的抑制作用比NCTD更加明显，对人肺癌细胞A549，当配合物3的浓度增大时，显示比较强的抑制作用，配合物4在低浓度时有比NCTD强的抑制作用，在高浓度时抑制作用弱于NCTD。 3、合成了三种新颖的去甲斑蝥素与咪唑和金属的三元配合物：配合物6(去甲斑蝥素-咪唑合钻(II)的配合物[Co(C8H8O5)(C3H4N2)(H2O)2]·2H2O)、配合物7(去甲斑蝥素-三咪唑合钴(II)的配合物[Co(C8H8O5)(C3H4N2)3]·3.35H2O)、配合物8(去甲斑蝥素-三咪唑合镍(II)的配合物[Ni(C8H8O5)(C3H4N2)3]·3.35H2O)，测试并分析了它们的单晶结构。同时用荧光法和粘度法研究了配合物6与DNA的作用，结果表明配合物6以部分插入方式与DNA发生键合作用。体外肿瘤细胞增殖抑制试验表明，配合物6对人肝癌细胞SMMC7721和人肺癌细胞A549均有显著的抑制作用，且抑制活性强于NCTD。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章绪论

1.1去甲斑蝥素及其衍生物的研究进展

1.1.1去甲斑蝥素的研究进展

1.1.2去甲斑蝥素衍生物的研究进展

1.2斑蝥素类配合物的合成及其生物活性研究

1.3咪唑混配配合物的研究意义

1.4化合物与BSA的相互作用

1.5化合物与DNA的相互作用

1.5.1共价结合

1.5.2非共价结合

1.5.3剪切作用

1.6课题的研究意义及研究内容

1.6.1课题的研究意义

1.6.2课题的研究内容

第二章去甲斑蝥素含硫杂环酰胺酸的合成、与DNA／BSA的作用及抗增殖活性

2.1仪器和试剂

2.2去甲斑蝥素含硫杂环酰胺酸的合成

2.2.1去甲斑蝥素噻唑啉酰胺酸(1)的合成

2.2.2去甲斑蝥素苯并噻唑酰胺酸(2)的合成

2.3化合物1-2的表征

2.3.1化合物1-2的性质及元素分析

2.3.2化合物1-2的红外光谱

2.3.3化合物1-2的1H NMR

2.4化合物1-2与BSA作用的研究

2.4.1荧光光谱

2.4.2同步荧光光谱

2.5化合物1-2与DNA作用的研究

2.5.1荧光光谱

2.5.2粘度测定

2.6体外癌细胞的增殖抑制试验

2.7化合物1-2与生物大分子作用的结果和讨论

2.7.1化合物1-2与BSA的作用

2.7.2化合物1-2与DNA的作用

2.8去甲斑蝥素噻唑啉酰胺酸(1)的抗增殖活性

2.9结论

第三章去甲斑蝥素与锰(Ⅱ)、镍(Ⅱ)、铜(Ⅱ)配位聚合物的合成、晶体结构及其抗增殖活性

3.1仪器和试剂

3.2配合物的合成

3.2.1去甲斑蝥素合锰(Ⅱ)(3)和去甲斑蝥素合镍(Ⅱ)(4)配合物的合成

3.2.2去甲斑蝥素合铜(Ⅱ)(5)的合成

3.3配合物的表征

3.3.1元素分析

3.3.2红外光谱

3.3.3配合物3-5的晶体结构测定

3.4体外癌细胞的增殖抑制试验

3.5配合物的晶体结构

3.6配合物的抗增殖活性

3.7结论

第四章去甲斑蝥素和咪唑与钴(Ⅱ)、镍(Ⅱ)的混配配合物的合成、晶体结构、与DNA的作用及抗增殖活性

4.1仪器和试剂

4.2配合物的合成

4.2.1去甲斑蝥素-咪哗合钴(Ⅱ)的配合物(6)的合成

4.2.2去甲斑蝥素-三咪唑合钴(Ⅱ)的配合物(7)、去甲斑蝥素.三咪唑合镍(Ⅱ)的配合物(8)的合成

4.3配合物的表征

4.3.1元素分析

4.3.2红外光谱

4.3.3晶体结构测定

4.4配合物与DNA的作用

4.4.1荧光光谱

4.4.2粘度测定

4.5体外癌细胞的增殖抑制试验

4.6配合物的晶体结构

4.6.1配合物6的晶体结构

4.6.2配合物7的晶体结构

4.7配合物与DNA作用的结果和讨论

4.7.1荧光光谱

4.7.2粘度研究

4.8去甲斑蝥素-眯唑合钴(Ⅱ)的配合物(6)的抗增殖活性

4.9结论

第五章结论

参考文献

攻读学位期间取得的研究成果

致谢