神经元突触可塑性的细胞信号转导网络动力学研究

摘要

神经元突触可塑性及其依赖的胞内信号转导系统在脑的学习和记忆等高级认知功能中具有极其重要的意义。近年来，这一领域的研究取得快速发展，胞内信号转导系统已经成为神经科学乃至整个生命科学领域研究的重要前沿。但是随着实验数据的不断涌现以及胞内信号通道的不断细化，使得神经元胞内信号转导通道成为一个极其纷繁复杂的信号网络系统。因此，研究者需要具备丰富的神经科学知识，从网络整体来认识胞内信号转导系统，同时，研究手段与途径也必须由单技术、单学科向多技术综合应用、多学科交叉研究转化，从而更深刻地理解和把握其动力学全貌。本文依据现有经典实验数据和实验结果，通过建立动力学模型，研究和分析了CREB依赖的与突触可塑性相关的两条信号转导通道及其构成的信号转导网络的动力学特性。
　　 CREB作为细胞核内转录因子，在学习记忆相关的神经元突触可塑性功能调节中发挥着重要作用。本文提出了一个嵌有CREB依赖的正反馈环的cAMP-PKA-CREB通道的动力学模型。该模型通过假定CREB诱导的基因转录和新蛋白合成正向调控上游通道，首次在cAMP-PKA-CREB信号通道中嵌入CREB依赖的正反馈环机制。研究发现，这一模型是一个鲁棒的双稳系统，并且我们假定的CREB依赖的正反馈环是系统存在鲁棒的双稳特性的重要条件。研究结果也提示了CREB依赖的正反馈环可能是决定突触长时程增强诱导和维持的导向机制之一。
　　 为了研究双向突触可塑性与CREB依赖的级联反应网络间的内在机制及动力学特性，本文进一步建立了CREB1/2介导的从神经元的膜到核的大网络分子模型。该模型通过耦合突触刺激介导的膜上电活动、信号的胞内传递和CREB1/2对下游基因转录的调控及对突触活动的反馈，首次将核内的动力学行为与神经元的膜上电活动联系了起来。研究发现，不同频率的突触刺激可以诱导LTP/LTD这种双向突触可塑现象，并且CREB1/2对下游基因转录的调控及对突触活动的反馈是LTP/LTD诱导和维持的重要元件，这暗示了CREB1/2介导的正负反馈机制对于诱导和维持双向突触可塑性扮演着重要角色。最后，本文所建立的相关动力学模型可以被进一步推广到CREB依赖的更广泛的细胞信号转导网络的研究中。

目录

摘要

1 绪论

1．1 引言

1．2 研究现状

1．3 本文的主要工作

1．4 本文的结构

2 预备知识和基本方法

2．1 生物概要

2．2 数学方法

3 CREB依赖的单通道信号网络

3．1 问题提出

3．2 数学模型

3．3 CREB依赖的单通道信号网络的动力学特性

3．3．1 系统的双稳性及鲁棒性

3．3．2 CREB依赖的正反馈环对双稳性的影响

3．3．3 CREB依赖的正反馈环对L-LTP的影响

3．4 本章小结

4 CREB依赖的双通道信号网络

4．1 问题提出

4．2 数学模型

4．3 CREB依赖的双通道信号网络的动力学特性

4．3．1 LTP／LTD对突触发放频率的依赖性

4．3．2 动力学分支图

4．3．3 LTP／LTD对CREB反馈的依赖性

4．4 本章小结

5 结束语

5．1 工作总结

5．2 工作展望

参考文献

附录一 CREB依赖的单通道网络模型参数

附录二 CREB依赖的双通道网络模型参数

附录三 膜上电活动模型

作者在攻读硕士学位期间的研究成果

致谢

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