基于有机催化不对称Michael-Aldol串联反应合成多功能手性六元环

摘要

有机催化指的是只存在有机小分子参与的反应，相对于金属催化以及酶催化有着独特的优势:有机催化适用范围广;不含金属，环保无毒;催化剂的使用量极少，节约成本。近年来通过有机催化合成光学活性的化合物成为了一种重要的方法，尤其是以脯氨酸衍生物作为催化剂催化的不对称Michael-Aldol串联反应经过几十年的发展，使得该类反应在有机合成领域得到了广泛的发展。
　　串联反应指的是在反应过程中可以逐步形成多个共价键，并且在反应过程中不需要进行中间体分离的反应，反应底物中可以含有多种官能团，并且可以同时发生化学转化，对于合成复杂手性分子具有重要的作用。串联反应在有机合成应用中具有较大的优势:由于是一锅法，所以反应中不需要进行中间体的分离;反应一般发生在分子内部，所以加快了反应速度;减少了操作步骤;提高了原子利用率。
　　六元环状化合物是许多天然产物和药物的中间体，具有良好的生物活性。但是对于怎样根据不对称有机催化的串联反应高效、快速地构建多手性中心的六元环状化合物仍然是一个难题。近年来，文献报道了以脯氨酸衍生物为催化剂，通过不对称有机催化的Michael-Aldol串联反应，可以获得高对映选择性的六元环衍生物，但是产率却只有30-40％，同时反应中包含过多的有毒以及不稳定底物，因此对于在工业化上的应用还不足以满足要求。本论文以脯氨酸衍生物二苯基脯胺醇三甲基硅醚为催化剂，β-硝基苯乙烯和3-苄氧基丙醛为原料，通过有机催化Michael-Aldol串联反应构建了具有多取代的三个手性中心环己烯醛衍生物，得到的产率和对映选择性比之前有了较大的提高。
　　实验还通过对反应溶剂、添加剂、催化剂类型、催化剂用量、反应时间、原料配比和反应温度在内的反应条件进行了优化，最终确定了该反应的最佳条件:温度为0℃，正己烷为溶剂(3mL)，二苯基脯胺醇三甲基硅醚催化剂(20mol％)，3-苄氧基醛与硝基苯乙烯摩尔比为2.5，反应时间24h。另外对不同的醛进行了底物扩展，发现醛保护基上含有吸电子基团的底物很难与共轭硝基反应，苯甲酰基保护的醛也只能在异丙醇溶剂中发生反应。然后我们还对苯基上不同取代基的底物进行了扩展，产物的对映选择性（ee值）都在99％以上，收率在62-76％。最后反应考察了本实验的Michael-Aldol串联反应机理。

目录

声明

摘要

英文缩写说明

1．1 有机催化及发展

1．2 手性化合物

1．3 光学活性化合物的获得方法

1．4 Domino反应及其研究现状

1．4．1 Domino反应

1．4．2 不同催化类型的Domino串联反应

2．1 前言

2．2 有机催化串联反应构建杂六元环的研究

2．2．1 有机催化串联反应构建含氧六元环

2．2．2 有机催化串联反应构建含氮六元环

2．2．3 有机催化串联反应构建含硫六元环

2．3 有机催化串联反应构建C-C六元环

2．4 本论文的选题与研究内容

3．1 课题的实验设计

3．2 仪器与试剂

3．2．1 实验仪器

3．2．2 实验试剂

3．3 Michael-Aldol串联反应底物的合成研究

3．3．1 3-苄氧基丙醛的合成

3．3．2 β-硝基苯乙烯的合成

3．3．3 苯甲酰基丙醛的合成

3．4 二苯基脯氨醇三甲基硅醚催化剂的合成

3．5 环己烯醛衍生物的合成研究

3．4．1 催化剂的选择

3．4．2 溶剂对反应的影响

3．4．3 温度对反应的影响

3．4．4 添加剂对反应的影响

3．4．5 催化剂用量对反应的影响

3．4．6 底物摩尔比对反应的影响

3．5 底物扩展

3．5．1 β-共轭硝基的底物扩展

3．5．2 醛的底物扩展研究

3．6 反应机理研究

3．7 化合物表征

3．8 本章小结

4．1 结论

4．2 展望

参考文献

附录

致谢

硕士期间已发表的论文与专利