雷公藤内酯醇、高三尖杉酯碱对多发性骨髓瘤细胞的作用及其机理的研究

摘要

我们试图研究雷公藤内酯醇(TPL)和高三尖杉酯碱(HHT)对MM的作用及其机制,研究分两部分:第一部分:雷公藤内酯醇通过影响信号传导途径诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡.小结:(1) TPL可直接抑制MM细胞株RPMI8226、U266细胞和原代MM细胞的生长,并呈浓度依赖性.(2)TPL对MM细胞抑制作用不能被IL-6所阻断,TPL与DOX有协同作用或相加作用.(3)证实在MM细胞株中有NF-κ B和MAPK/ERK的组成性激活.(4)10-40ng/ml TPL处理一定时间后可明显地诱导MM细胞凋亡,呈浓度依赖性.(5)TPL诱导MM细胞凋亡机理:①可能与其下凋抗凋亡基因bcl-xl蛋白有关;②caspase-8,-9,-3和PARP蛋白的激活;③一定浓度(10--40ng/ml)下,TPL可能通过抑制I κ B α降解,抑制MM细胞核转录因子NF-κ B活性,从而诱导MM细胞凋亡;④TPL同时还可下调ERK的活性,也有可能是TPL诱导MM细胞的凋亡的机理之一.(6)TPL不但能直接杀伤肿瘤细胞,还可能通过抑制MM细胞和BMSC细胞IL-6和VEGF的分泌,进一步抑制MM细胞的生长.第二部分:高三尖杉酯碱诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞的研究.小结:(1)HHT对MM细胞株(RPMI8226和U266)均有生长抑制作用,并且抑制作用存在量效关系;而且HHT与DEX有协同作用;(2)HHT可诱导MM细胞凋亡;(3)HHT通过激活caspase-8,-9,-3和PARP,上调Smac诱导细胞凋亡;(4)HHT使MM细胞阻滞在G1期;(5)HHT下调CDK6,显著上调周期抑制蛋白P21,P27表达,可能是HHT使MM细胞发生细胞周期阻滞的原因之一.

目录

第一部分：雷公藤内酯醇通过影响信号传导途径诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡

前言

材料和方法

结果

1.雷公藤内酯醇抑制MM细胞增殖，诱导MM细胞凋亡

2.雷公藤内酯醇对多发性骨髓细胞caspase3,8,9活性、PARP的影响

3.雷公藤内酯醇对多发性骨髓细胞信号途径的影响

4.雷公藤内酯醇对多发性骨髓瘤骨髓微环境的影响

讨论

小结

参考文献

第二部分：高三尖杉酯碱诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞的研究

前言

材料和方法

结果

1.高三尖杉酯碱抑制MM细胞增殖，诱导MM细胞凋亡

2.高三尖杉酯碱对caspase3,8,9活性、PARP、Smac蛋白的影响

3.高三尖杉酯碱对多发性骨髓瘤细胞细胞周期和细胞周期蛋白的影响

讨论

小结

参考文献

综述一：多发性骨髓瘤发病机制研究进展

综述二：雷公藤内酯醇抗肿瘤及其机制研究进展

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致谢