高效液相色谱手性固定相法分离药物对映体

摘要

本论文是关于大环抗生素及其衍生物手性固定相，纤维素类手性固定相的药物对映体的手性分离研究。主要包括手性化合物对映体的分离及影响对映体分离各要素的考察与手性识别机理的探讨。 论文的第一章为引言，简要介绍了对映体分离的意义和常用方法。 论文第二章对大环抗生素手性固定相、多糖衍生物手性固定相、Pirkle型手性固定相的研究及进展进行简要的评述。 论文第三章在极性有机模式下，在替考拉宁手性固定相上成功地分离了阿替洛尔、美托洛尔、富马酸比索洛尔、普萘洛尔、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、拉贝洛尔等7种β-受体阻滞剂类药物，并初步探讨了固定相对溶质的手性分离机理。异丙肾上腺素和沙丁胺醇获得了很好的分离，说明氢键可能对分离有利。阿替洛尔保留最强，其次为普萘洛尔，说明溶质与手性固定相之间的π-π作用、氢键作用对溶质的保留起主要作用。保留最强的阿替洛尔和普萘洛尔并没有获得最好的分离，说明强的保留并不意味着好的分离。固定流动相中的冰醋酸或者三乙胺的含量，都得出了相似的结果，那就是手性溶质的保留因子均随着流动相中冰醋酸/三乙胺含量的增加而减小，分离因子(α)基本保持不变，分离度减小，说明了流动相极性的改变不影响手性识别的实质。手性溶质的结构才是产生手性识别的关键因素。 论文第四章在极性有机模式下，七种氨基醇类药物，普萘洛尔、富马酸比索洛尔、阿替洛尔、沙丁胺醇、异丙肾上腺素、美托洛尔、拉贝洛尔在替考拉宁，苯异氰酸替考拉宁，3,5-二甲基苯异氰酸替考拉宁上进行了手性分离，考察了分离机理，比较了3种手性固定相上的不同的分离行为。手性固定相的不同结构影响着手性分离的行为。在相同的情况下，7种氨基醇类药物在每一种手性固定相上的分离趋势相似。保留因子随着HOAc/TEA浓度的增加而降低。总的来说，氨基醇类药物在3，5-二甲基苯异氰酸替考拉宁上的保留因子最长，而替考拉宁上最短。这是因为替考拉宁上的π-π和偶极一偶极作用比苯异氰酸替考拉宁和3,5-二甲基苯异氰酸替考拉宁要少。说明π-π和偶极-偶极作用对保留有利。总的来说，氨基醇类药物在替考拉宁上的分离最好。替考拉宁上存在的氢键最多，说明氢键对手性分离有利。增加HOAc和TEA能改变溶质和手性固定相表面的电荷，甚至手性空腔也能影响分离的结果。在不添加HOAc的情况下，固定TEA的含量0.05，普萘洛尔，富马酸比索洛尔，美托洛尔在3,5-二甲基苯异氰酸替考拉宁比苯异氰酸替考拉宁上得到了更好的分离。这说明也许这些溶质更适合3,5-二甲基苯异氰酸替考拉宁的空腔。强的保留并不意味着好的分离。在每一种手性固定相上，各个溶质的分离因子基本不变，说明HOAc/TEA的比例并不影响手性分离的实质。论文第五章在三种涂敷型的纤维素生物手性柱(CDMPC,CTB,CTMB)与Pirkle型的(S，S)-Whelk-O1手性柱上对一组结构相近的手性化合物，即安息香，安息香乙醚和安息香丁醚进行了对映体分离研究。对这组化合物，CDMPC显示出了很好的手性识别性能，3个化合物都得到了手性分离。本章对这组化合物在纤维素衍生物手性固定相以及(S，S)-Whelk-O1手性固定相上的识别机理进行了的探讨：(1)在CDMPC上，安息香获得了最好的分离，其次是安息香丁醚。醇类添加剂通过与CDMPC手性空腔当中或其附近的吸附点相结合，从而改变CDMPC手性空腔的立体环境而引起对手性识别的影响，并且氢键也对手性识别产生影响。(2)在CTB上，安息香和安息香乙醚得到了分离，而安息香丁醚在任何流动相下都未获得分离，说明其不适应CTB的手性空腔。氢键并不对手性识别起关键作用。小体积的醇对安息香物质在涂敷型CTB上的对映体分离优于大体积的醇。(3)在CTMB上，只有安息香获得了手性分离，安息香乙醚和安息香丁醚在任何流动相条件下均为获得分离，说明这两种溶质不适合CTMB的手性空腔。氢键对手性识别起关键作用。(4)立体因素在Pirkle型手性固定相手性识别中起了重要的作用。 论文第六章用万古霉素手性固定相(Van CSP)及其四种衍生物手性固定相：苯基异氰酸酯万古霉素手性固定相(Phe-Van CSP)，间甲基苯基异氰酸酯万古霉素手性固定相(MP-Van)，3，5-二甲基苯基异氰酸酯万古霉素手性固定相(DMP-VanCSP)和对氯苯基异氰酸酯万古霉素(PCl-Van)在极性有机相体系下，对3个手性化合物进行了对映体分离的研究。Phe-Van，MP-Van和DMP-Van CSP是通过衍生化试剂苯基异氰酸酯，间甲基苯基异氰酸酯，3，5-二甲基苯基异氰酸酯或对氯苯基异氰酸酯，分别和Van CSP反应而得。与Van相比，衍生物CSP减小了极性，减少了静电作用和氢键作用点，但同时增加了π-π作用并增加了疏水性。 在不同的流动相中，不同的作用力对溶质的保留和手性识别起了不同的作用。在极性流动相中，溶质与CSP之间的π-π作用，氢键作用力和空间位阻共同参与了手性识别。盐酸氟西汀在5种CSP上都得到了分离，盐酸度洛西汀和盐酸帕罗西汀在MP-Van和DMP-Van CSP上得到了分离。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章引言

1.1对映体分离的意义

1.2对映体分离的方法

1.3本论文的研究目的和内容

参考文献

第二章高效液相色谱手性固定相

2.1大环抗生素手性固定相

2.1.1大环抗生素类物质的结构和物化性质

2.1.2大环抗生素类手性固定相的制备和应用

2.1.3大环抗生素类手性固定相的手性识别机理

2.2多糖衍生物手性固定相

2.3 PIKLE型手性固定相

参考文献

第三章七种氨基醇类药物在替考拉宁柱上的对映体分离

3.1引言

3.2实验部分

3.2.1仪器和试剂

3.2.2色谱条件

3.2.3样品和流动相的制备

3.3结果与讨论

3.3.1溶质结构对分离选择性的影响

3.3.2流动相中冰醋酸/三乙胺浓度对氨基醇药物对映体分离的影响

3.3.3流动相中三乙胺浓度对氨基醇类药物对映体分离的影响

3.3.4流动相中冰醋酸/三乙胺比例对氨基醇药物对映体分离的影响

3.4结论

参考文献

第四章七种氨基醇类药物在三种替考拉宁手性固定相上的分离

4.1前言

4.2实验部分

4.2.1仪器和试剂

4.2.2色谱条件

4.2.3样品和流动相的制备

4.3结果与讨论

4.3.1氨基醇类药物及手性固定相的结构对手性分离的影响

4.3.2流动相中HOAc/TEA浓度对手性分离的影响

4.3.3流动相中TEA含量对手性分离的影响

4.3.4流动相中HOAc/TEA比例对手性分离的影响

4.4结论

参考文献

第五章三种醚类物质在纤维素类手性固定相上的分离

5.1前言

5.2实验部分

5.2.1仪器与试剂

5.2.2样品和流动相的制备

5.3结果与讨论

5.3.1不同极性的醇类添加剂对手性分离的影响

5.3.2不同浓度的醇类添加剂对手性分离的影响

5.4本章小结

参考文献

第六章万古霉素及其衍生物手性固定相的对映体分离研究

6.1引言

6.2实验部分

6.2.1试剂与仪器

6.2.2样品和流动相制备

6.3结果与讨论

6.3.1盐酸氟西汀在万古霉素及其衍生物手性固定相上的分离

6.3.2盐酸度洛西汀和盐酸帕罗西汀在在万古霉素及其衍生物手性固定相上的分离

6.4本章小结

参考文献

攻读硕士学位期间已发表及已录用的论文

致谢