6-溴-4,4-二甲基二氢苯并噻喃的合成研究

摘要

本论文研究了医药中间体6-溴-4，4-二甲基二氢苯并噻喃(BDMT)的合成工艺。在综合分析文献合成路线的基础上，筛选出了一条反应条件温和、分离简单、适合工业化的合成路线，即由澳苯经氯磺化、还原、醚化及环合等过程制得BDMT。小试总摩尔收率达到77％。同时对产物及其相关中间体进行了结构表征，确认其结构无误。
　　 论文成功地打通了BDMT的合成路线，对合成工艺进行了优化和改进，结果如下：
　　 1)研究了溴苯经氯磺化后制备4-溴苯磺酰氯的工艺。溴苯与氯磺酸的反应。温度控制在5-15℃，滴加时间约3-4h，然后保温反应12h，再控温0-5℃之间将磺化液滴到冰水中，析出白色固体。将所得的白色固体经过抽滤，真空烘干，得到4-溴苯磺酰氯粗品。将上述粗品进行减压精馏，真空度为0.10MPa，收集塔顶温度为108℃的馏份，当釜温达到270℃时结束蒸馏。4-溴苯磺酰氯精品呈白色或淡黄色，GC含量为99.6%，精品的总摩尔收率为91.6%.本论文通过磺化助剂氯化钠，DMF的引入减少了副产物4，4’-二溴二苯砜的生成，提高了产品的收率和含量。
　　 2)设计了还原4-澳苯磺酰氯制备4-溴苯硫酚的P4/I2催化还原体系。将红磷、碘、30%浓度的工业盐酸加热回流，再将熔化的4-溴苯磺酰氯慢慢滴加到上述混合溶液中，滴加时保持回流，滴完后146-150℃保温反应4h;然后直接进行水汽蒸馏得产品，GC含量为99.8%，摩尔收率为97.0%。本文采用的工艺收率较高，成本较低；同时盐酸和红磷循环利用，减少了三废的产生量。
　　 3)BDMT合成工艺的研究。将4-溴苯硫酚溶于丙酮，加入氢氧化钠形成4-溴苯硫酚钠盐，然后滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯，再回流6-8h。滤去无机盐后浓缩(4-澳苯基)(3-甲基-2-丁烯)硫醚的丙酮溶液，浓缩后的(4-溴苯基)(3-甲基-2-丁烯)硫醚滴入到五氧化二磷、甲磺酸体系中环合，最后水析得到粗品BDMT。
　　 4)BDMT的提纯工艺研究。BDMT粗品重结晶过程如下：将粗品和白土加入到环己烷中加热脱水、脱色后，自然降温到60-70℃热滤，然后将母液冷却到15℃，保温13-15℃，静止2小时结晶，过滤，得到白色固体，含量99.5%，熔点77.4-78.0℃。此结晶步骤的摩尔收率为95.0%。
　　 本文根据优化的工艺参数，进行了BDMT的中试设计和放大试验，根据各步骤的特点制定了相应的岗位操作规程。中试的总摩尔收率达到了75.0%，基本达到了小试水平。本文的小试和中试研究结果，为BDMT及其中间体工业化生产和完善提供了有用的参考。