吲哚（吡啶）烷胺类衍生物的设计合成及其H3受体拮抗/激动活性研究

摘要

H3受体是组胺受体家族中的一员,是一种G蛋白偶联受体,主要分布在中枢神经系统。它是一种突触前自身受体,可以调控组胺的释放。同时也是一种异身受体,可以调控其他神经递质,如乙酰胆碱,多巴胺,去甲肾上腺素,5-羟色胺等的释放。H3受体拮抗剂/反向激动剂可通过抑制H3受体从而调节其他神经递质的释放,可用于治疗阿尔茨海默症,癫痫,注意缺陷多动障碍等中枢疾病而备受关注。而H3受体激动剂则可用于治疗偏头痛,心律不齐,哮喘等疾病。本文在分析H3受体拮抗剂及激动剂的结构特征和构效关系的基础上,采用药物设计中的骨架跃迁、生物电子等排等原理,设计了2类非咪唑类拮抗剂和1类非咪唑类激动剂:1)以吲哚为中心环,选取苄基胺片段作为碱性区域,根据骨架跃迁原理,将两者用不同种类和长度的连接链进行连接,设计并合成了24个N-苄胺基-吲哚-3-酰胺衍生物及其类似物。2)以苯并呋喃烷胺类化合物为先导物,将结构中苯并呋喃开环成芳醚烷基,设计并合成了21个N-3-吡啶基-苯甲酰胺衍生物及类似物。体外药理活性测试结果表明:这两类化合物均为H3受体拮抗剂。其中化合物Ⅰ-13,Ⅰ-22,Ⅰ-23,Ⅰ-25,Ⅲ-14和Ⅲ-30的活性与阳性对照Thioperamide相当,或者优于阳性对照。构效关系表明:以烷基胺为连接链对活性最有利,同时末端的环状胺以吗啉环最佳,可能是由于末端吗啉环氧原子的存在,有利于化合物与H3受体结合。3)以本课题组前期发现的一个具有较强H3受体激动活性的双碱基化合物ZEL-H16为基础,在3位引入不同链长的胺基侧链或酰胺侧链,设计、合成了一类1-丙胺基-3-烷胺(酰胺)基吲哚衍生物,共23个化合物。体外H3受体活性测试结果表明,此类化合物为较强的H3受体激动剂或部分激动剂。其中化合物Ⅱ-28,Ⅱ-29的EC50值分别为0.14nM和0.13nM,比阳性对照组胺(ECso=40.64nM)的活性高两个数量级。

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摘要

ABSTRACT

1 吲哚(吡啶)烷胺类衍生物的设计合成以及H_3受体拮抗/激动活性研究

1.1 分子设计

1.1.1 研究背景

1.2 目标化合物的合成

1.2.1 N-苄胺基-吲哚-3-酰胺衍生物及其类似物的合成

1.2.2 N-3-吡啶基-苯甲酰胺衍生物及其类似物的合成

1.2.3 1-丙胺基-3-烷胺(酰胺)基吲哚衍生物的合成

1.3 吲哚(吡啶)烷胺类衍生物的H_3受体体外活性研究

1.3.1 吲哚(吡啶)烷胺类衍生物的H_3受体体外拮抗活性测试及初步构效关系讨论

1.3.2 1-丙胺基-3-烷胺(酰胺)基吲哚衍生物的H_3受体体外激动活性测试及初步的构效关系讨论

1.4 小结

1.5 实验部分

参考文献

2 非咪唑类组胺H_3受体拮抗剂的研究进展(综述)

2.1 前言

2.2 组胺H_3受体的分子生物学性质

2.3 非咪唑类组胺H_3受体拮抗剂的研究进展

2.3.1 只含有一个碱性区域的非咪唑类组胺H_3受体拮抗剂

2.3.2 含有两个碱性基团的非咪唑类组胺H_3受体拮抗剂

2.3.3 由天然产物改造而来的H_3受体拮抗剂

2.4 小结

参考文献

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