新型大麻受体CB2选择性配体的设计、合成及构效关系研究

摘要

免疫性疼痛和神经性疼痛严重影响人们的生活质量，而目前真正能抑制疼痛，达到理想疗效的药物为数甚少。抗抑郁药、抗惊厥药和阿片类药物仍然是一线药物，但都存在严重的中枢神经副作用。因此，研究和开发疗效好、副作用小的疼痛抑制药物任重道远。最新药理研究发现CB2选择性配体具有治疗该类疾病的潜在价值，且不存在严重的中枢神经副作用，已有化合物进入临床研究。因此研发用于治疗免疫性疼痛和神经性疼痛的CB2选择性配体具有重要意义。
　　 本文第一部分以已完成临床Ⅱ期试验的GW842166X为先导化合物，结合我们前期利用计算机辅助药物设计方法对其进行的理论研究结果和基于生物电子等排的骨架迁跃药物设计方法，用哒嗪环代替先导化合物中的嘧啶环，并对哒嗪环上的取代基进行了研究，考察其对CB2激动活性的影响。共合成了32个未见文献报道的目标化合物，并采用了1H NMR、MS进行了结构确证。体外活性研究表明，所合成的化合物对CB2表现出了良好的选择性激动作用，其中化合物C1对CB2的激动活性其EC50为11.3μM，而文献中基于同一药理活性测试方法测得先导化合物GW842166X的EC50为7.78μM。因此化合物C1具有作为先导化合物进行进一步结构改造从而合成出活性更好的CB2选择性激动剂的潜在价值，同时所得的构效关系研究结果可用于指导结构修饰。
　　 本文第二部分从最新报道的1，4-高哌嗪类化合物出发，采用以优势结构为导向进行骨架变换的药物设计理念，用哌嗪环代替先导化合物的中间连接部分1，4-高哌嗪环，并对哌嗪环两边的取代进行了研究，综合考察取代基的变化对CB2激动活性的影响。根据上述设计思路，共合成了32个全新的目标化合物，并采用了1HNMR、MS进行结构确证。体外CB2活性研究表明，所合成的化合物对CB2表现出了良好的选择性激动作用，其中化合物F2对CB2的激动活性EC50为0.87μM，这为进一步研究CB2选择性激动剂提供了思路和帮助。
　　 本文第三部分以吡唑亚胺类衍生物为先导化合物，用苯并咪唑代替先导化合物的吡唑环，得到了一类结构新颖的CB2选择性配体。虽然这系列化合物目前只合成了6个，但从体外活性测试结果来看，化合物G2和G3具有良好的CB2拮抗活性，说明这一设计思路的合理性。同时得到的简单构效关系可用于指导后续的结构改造，以得到更具有潜力的CB2选择性拮抗剂。