心脏自主神经系统对血管迷走反射性晕厥及血压心率调节的影响及其相关机制的研究

摘要

心血管疾病严重威胁人类健康，已成为全球的头号死因，每年死于心血管疾病的人数多于任何其他死因。据世界卫生组织统计，在2008年约有1730万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的30％。据预测，至2030年，死于心血管疾病的人数将增加至2330万人。预计心血管疾病将继续成为单个首要死因。
　　自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)是脊椎动物的末梢神经系，由躯体神经分化、发展，形成机能上独立的神经系统。自主神经系统包括交感神经和副交感神经两个系统，通常一个器官分布有两套系统的神经纤维，保持着双重的神经支配;同时，这两个神经系统对一个器官的作用，多数是相互拮抗的。自主神经系统与整个心血管系统息息相关，许多心血管疾病都与自主神经功能失调密切相关，比如高血压、血管迷走反射性晕厥、心力衰竭与心律失常等。本文将针对自主神经对血管迷走反射性晕厥以及血压和心率的调节进行实验分析讨论。
　　近年来临床试验已发现心脏神经节丛消融能够有效抑制血管迷走反射性晕厥的再发，本研究旨在建立模拟血管迷走反射性晕厥之心脏抑制动物模型，同时对心脏神经节丛消融抑制血管迷走反射性晕厥的机制进行分析，为这一治疗手段的进一步临床应用提供思路。
　　过去数十年至今，人们对于颈部迷走神经刺激的实验研究大多限于降低心率及延长房室传导。迷走刺激的其他作用有与心房纤维颤动密切相关的缩短不应期，同时还有降低心房的收缩力。最近研究证实在正常狗类迷走神经干中分布有络氨酸羟化酶阳性的交感神经纤维成分，且主要分布在迷走神经的外周区域。对该部分交感纤维成分进行刺激能够立即引起心率增快。然而至今为止，迷走神经刺激的主要机制，传入与传出神经、交感与副交感成分的作用仍然未能明确。
　　高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，虽然人们对于高血压药物的研究不断推陈出新，然而相当一大部分病人对药物治疗不耐受或无反应，因此针对药物不敏感的高血压患者的手术治疗逐渐进入人们的视野。目前研究多集中于肾动脉外膜分布的神经在调节血压和心率中的重要作用，肾动脉消融术主要运用于药物不敏感高血压患者的治疗。然而，个体血管结构中的交感成分能够对局部及循环血压进行调节的不仅仅只限于肾动脉，其他血管比如锁骨下动脉，颈动脉，也有其自身的交感成分能够对心血管功能产生影响。尽管肾动脉消融术针对高血压的治疗已经进入临床，仍然有一部分病人对该手术不敏感或者无反应，我们推测，这一部分高血压患者的肾动脉外周交感神经并未处在激活的状态，因此消融术对高血压的治疗收效甚微;相反，这部分病人的其他血管的交感成分可能处在激活状态，且为其高血压状态承担部分责任。
　　基于上述三个方面，我们首先观察迷走神经以及心脏交感丛在血管迷走反射性晕厥中的作用，交感丛神经阻滞是否能抑制血管反射性晕厥;迷走神经传入及传出神经刺激对心血管系统的影响;最后肺动脉外膜刺激是否会对血压心率产生影响。以下分三部分对本研究的方法、结果及结论作一简述。
　　1.血管迷走反射性晕厥诱发及消融实验动物模型的建立及其机制的研究
　　目的:本实验旨在建立模拟血管迷走反射性晕厥心脏抑制动物模型，并为预防或者终止这一临床事件及其后遗症的治疗提供思路。
　　方法:16只体重在20至30千克的成年雄性犬使用丙泊酚诱导麻醉，50mg/kg戊巴比妥钠持续麻醉。分别将1对特氟龙包被的银质导线置入双侧颈迷走神经干内，尾端连接至刺激仪。开胸手术后，分别将电极连接至右前神经节丛（ARGP，n=10）以及左上神经节丛(SLGP，n=6)。记录并且分析右侧迷走神经刺激，左侧迷走神经刺激，双侧迷走神经刺激，单侧迷走神经刺激加上神经节丛刺激，双侧迷走神经加上神经节丛刺激后的室率变化，刺激所用电压为在单独刺激状态能够引起室率下降50％或者导致2∶1房室传导阻滞的电压。然后将利多卡因注射液分别注入ARGP和SLGP，重复上述操作，记录及分析不同部位单独及联合刺激情况下室率的变化。待利多卡因作用消退后对右心耳进行3小时快速心房起搏，重复ARGP及迷走神经刺激，记录及分析不同部位单独及联合刺激情况下室率的变化。
　　结果:联合双侧迷走神经刺激与左侧或者右侧迷走神经单独刺激相比能够引起更加明显的室率降低(71.8±12.9％，p＜0.01)。左侧迷走神经联合ARGP刺激和右侧迷走神经联合ARGP刺激能够分别引起68.2±10.6％与68.3±10.9％的心室率下降，室率下降比率与单独刺激左侧、右侧迷走神经以及左前神经节丛相比均有明显统计学差异(P＜0.01）。而左侧、右侧迷走神经及其ARGP三者联合刺激则能够引起最为明显的室率降低(76.8±10.9％)，并且能够造成长达3至7.3秒的心室停搏。同样的，左侧迷走神经联合SLGP刺激与右侧迷走神经联合SLGP刺激能够分别导致63.6±9.5％与69.7±4.7％的室率降低。左侧、右侧迷走神经及SLGP三者联合刺激则能够引起最为明显的室率降低(80.6±6.3％)，并且能够引起长达3至6.3秒的心室暂停。利多卡因分别注射进入ARGP及SLGP后，相应的神经刺激降低心室率的作用明显减弱，心室停搏现象完全抑制。快速心房起搏能够部分削弱ARGP单独及联合迷走神经刺激对心室率的影响。
　　结论:联合刺激迷走神经干与心脏神经节丛能够模拟血管迷走反射性晕厥的心脏抑制反应，且对这两者的刺激均通过心脏神经节丛介导。
　　2.颈部迷走神经外周端及中枢端刺激诱发不同心血管反应的研究
　　目的:人们对于颈部迷走神经干刺激的实验研究大多限于降低心率及延长房室传导。本次实验我们比较迷走神经中枢端及外周端刺激对心率及血压的不同影响。
　　方法:16只体重在20至30千克的成年雄性犬使用丙泊酚诱导麻醉，戊巴比妥钠持续麻醉。暴露双侧迷走神经干后，分别将两对特氟龙包被的银丝插入同侧迷走神经干中，一对指向中枢端（头端），一对指向外周端（向心端）。分别在迷走神经完整及离断的状况下对中枢端及外周端进行单独及联合刺激，观察血压及心率的变化。分别静脉注射艾司洛尔及阿托品这两种自主神经抑制剂，再次对迷走神经于中枢端及外周端进行单独和联合刺激，观察血压及心率的变化。对双侧星状神经节进行消融后对迷走神经中枢端进行单独及联合刺激，观察血压及心率的变化。
　　结果:迷走神经离断前，不论是迷走神经干中枢端刺激或者是外周端刺激均引起相同的反应，即窦率下降、血压降低。当离断双侧迷走神经后，外周端单侧迷走神经刺激及双侧迷走神经刺激对血压及窦率的影响与离断前相比无明显变化。而左侧迷走神经、右侧迷走神经及双侧迷走神经中枢端刺激则能够引起收缩压及舒张压明显增高（P值均小于0.01），而窦率未见明显变化。艾司洛尔静脉注射后，单侧及双侧迷走神经外周端刺激所引起的血压增高较注射前略有减弱，但尚未达到统计学差异。阿托品静脉注射后单侧及双侧迷走神经中枢端刺激所引起的高血压反应无明显变化，外周端刺激所致的窦率降低、血压下降的反应完全被抑制。消融双侧星状神经节后，迷走神经中枢端刺激引起血压增高反应的能力较前减弱。
　　结论:以上实验结果表明，迷走神经外周端刺激通过迷走神经传出纤维对心脏进行调控，进而减慢窦率、降低血压，且这一作用主要通过乙酰胆碱发挥作用。而迷走神经中枢端刺激则激活迷走神经传入神经纤维，经中枢神经处理，最后通过交感神经传出纤维引起外周血管收缩，在不引起心率变化的情况下增高血压。
　　3.肺动脉血管外膜神经刺激对心血管功能的影响
　　目的:探讨肺动脉血管外膜表面神经进行电刺激及药物刺激对心血管系统心率及血压的影响。
　　方法:18只体重在20至30千克的成年雄性犬使用丙泊酚诱导麻醉，戊巴比妥钠持续麻醉。将狗左侧开胸后，分离左肺动脉根部，使用钝头钩子牵引Lasso导管穿过肺动脉下包绕左肺动脉，对Lasso导管所有成对电极施以40ms的高频电刺激串（频率200Hz，脉宽0.1ms，1-12V），且与左心房起搏信号进行偶联，使得这一40ms的高频刺激信号能够恰好落在每一心动周期QRS波的后半段，即每一心动周期的心室肌不应期内。记录血压及心率的变化。然后将不同浓度肾上腺素(0.25mg/ml，0.5mg/ml以及1mg/ml)浸湿的纱布块（面积约2cm2）以及高浓度肾上腺素浸湿的不同面积的纱布块（面积约1 cm2和2cm2）分别放置在左肺动脉表面，实验过程中血压心率持续监测。在实验的最后，浸湿37％甲醛的棉棒在左肺动脉涂抹，5分钟后将浸湿1mg/ml肾上腺素的纱布块再放置在左肺动脉表面，观察血压心率的变化。
　　结果:对左肺动脉表面施以电刺激后，心率未见明显变化，而收缩压明显增高。舒张压有增高的趋势，但是尚未达到统计学意义。不同浓度肾上腺素作用于左肺动脉外膜后，随着肾上腺素浓度的增高，效应逐渐增强，表现为心率逐级增快，血压逐渐增高。肾上腺素浸湿的较大面积纱布块作用于左肺动脉表面相较小面积作用产生更为明显的血压增高反应(p＜0.05)。甲醛作用左侧肺动脉外膜后，高浓度肾上腺素(1mg/ml)作用后血压心率基本维持不变(P=NS)。
　　结论:不论是电刺激或者是拟交感类药物——肾上腺素局部作用于左侧肺动脉外膜均能够导致体循环血压的明显增高。然而，两者之间仍有质与量差别。左肺动脉外膜电刺激所致的SBP明显增加与低浓度肾上腺素（0.25mg/ml）作用引起的血压增高相当，但是远低于高浓度肾上腺素（1mg/ml）所致的血压增高反应。此外，所有浓度肾上腺素均引起心率明显增快，但是电刺激左肺动脉外膜心率维持不变。

目录

声明

致谢

摘要

主要缩略词表

引言

第一部分：血管迷走反射性晕厥诱发及消融实验动物模型的建立及其机制的研究

前言

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

参考文献

第二部分：颈部迷走神经外周端及中枢端刺激诱发不同心血管反应的研究

前言

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

参考文献

第三部分：肺动脉血管外膜神经刺激对心血管功能的影响

前言

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

参考文献

全文结论

文献综述

作者简历及在读期间所取得的科研成果