FDG吸收与喉癌预后及与GLUT-1、HIF-1α和PI3K/Akt信号通路的关系

摘要

目的:
　　18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，FDG)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(Positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)已广泛应用于恶性肿瘤的诊断、术前分期、预后预测和探测不明转移灶的原发病灶。人体吸收FDG后能较集中在糖酵解活跃的癌组织，因此癌组织中呈FDG代谢显著增高影像。进一步的研究发现，恶性肿瘤细胞对葡萄糖的代谢率增高与葡萄糖转运蛋白（Glucose transporter protein，GLUT）及其基因的异常表达有关。GLUT是介导细胞葡萄糖摄取的主要载体。GLUT-1是恶性肿瘤细胞对葡萄糖代谢率增高的最主要蛋白，是恶性肿瘤研究中的热点。
　　恶性肿瘤在生长过程中，由于组织增生过快造成局部组织需氧量增加。恶性肿瘤氧分压低于肿瘤起源的正常组织，是肿瘤发展过程所必须经历的环境条件之一。缺氧亦是导致实体癌治疗抵抗以及预后差的重要因素。低氧诱导因子-1(Hypoxiainducible factor1，HIF-1)是缺氧状态下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种逆转录因子，它最先由Semenza等于1997年在缺氧诱导的细胞核抽提物中发现，它主要由两个亚单位HIF-1α和HIF-1β组成，HIF-1α是唯一的氧调节亚单位，并决定HIF-1的活性。研究表明，HIF-1α可调节多种靶基因如GLUT-1的表达，它的活性对维持肿瘤细胞的能量代谢，促进肿瘤增殖和转移起重要作用。在一些恶性肿瘤如乳腺癌、膀胱癌、直肠癌等的研究中也发现HIF-1α可调节GLUT-1的表达。而GLUT-1也被认为是恶性肿瘤内在的缺氧标记。磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol3-kinese/protein kinase B，PI3K/Akt)信号通路则可调节HIF-1α和GLUT-1。
　　已有研究发现FDG的最大葡萄糖摄取值（Standardized uptake value，SUV）与某些癌症的缺氧、预后差有关。因此，我们推测在一些癌症中，FDG的吸收可能与HIF-1α和GLUT-1表达、PI3K/Akt信号通路之间存在一定的相关性。为证实以上假设，我们在术前行FDG PET/CT的喉癌组织标本中，用免疫组织化学方法检测HIF-1α、GLUT-1、PI3K、p-Akt蛋白的表达。
　　方法:
　　1.病例:
　　收集术前行FDG PET/CT检查的26例喉癌患者，术前均无接受放、化疗，记录其SUV值，并用免疫组织化学方法检测对应喉癌组织标本中GLUT-1、HIF-1α、PI3K、p-Akt蛋白的表达情况。
　　2.随访:
　　术后第一年、第二年、第三至第五年分别以每1个月、3个月、半年的时间间隔随访，之后每年随访一次，随访包括常规体格检查、动态喉镜和肿瘤原发部位的CT或者磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)。
　　3.统计学方法:
　　采用SPSS15.0软件，单因素分析采用x2检验，Cox比例风险模型作为多因素分析，相关性分析采用Pearson检验。
　　结果:
　　1.一般临床资料:
　　26例喉癌患者中，24例为鳞状细胞癌，2例为神经内分泌癌。20例(76.9％)位于声门区（其中1例合并肺癌），5例(19.2％)位于声门上区，1例(3.9％)位于声门下区。平均随访时间39个月（6～81个月），2例失访，3例局部复发，2例出现远处转移，最后一次随访时有10例存活，平均生存时间为46.8个月，3年生存率为59.2％，5年生存率为36.3％。
　　2.SUVmax与喉癌生存率:
　　平均SUVmax为11.1(6.2～23.9)，以此为临界点，SUVmax与喉癌患者的性别、年龄、肿瘤的原发部位、病理类型、分化程度、TNM分期和治疗方法无关，而与喉癌的淋巴结转移有关（Pearson相关性，r=0.59，p=0.002）。SUVmax≥11.1组(n=10)的生存率较SUVmax＜11.1组（n=16）的生存率低（28.8个月对58.8个月，p=0.004）。SUVmax≥11.1组3年生存率22.9％、5年生存率为11.4％;SUVmax＜11.1组3年生存率74.0％、5年生存率为54.0％。
　　3.GLUT-1、HIF-1α、PI3K、p-Akt在喉癌中的表达:
　　GLUT-1、HIF-1α、PI3K、p-Akt在喉癌中的阳性率分别为:57.7％(15/26)、50.0％(13/26)、30.8％(8/26)、53.8％(14/26)。
　　Pearson相关性分析显示GLUT-1、HIF-1α、PI3K、p-Akt之间有一定的相关性:GLUT-1与HIF-1α(r=0.701, p＜0.001);GLUT-1与PI3K(r=0.402, p=0.042);GLUT-1与p-Akt(r=0.613, p=0.001);HIF-1α与PI3K(r=0.667, p＜0.001);HIF-1α与p-Akt(r=0.772, p＜0.001);PI3K与p-Akt(r=0.617, p=0.001)。
　　4.SUVmax与缺氧标记之间的关系:
　　Pearson相关性分析显示SUVmax与GLUT-1、HIF-1α之间有一定的相关性: GLUT-1(r=0.517, p=0.007),HIF-1α(r=0.474, p=0.014)，而与PI3K(r=0.329,p=0.100)和p-Akt(r=0.256，p=0.207)无明显相关性。
　　结论:
　　1.高SUVmax预示喉癌的预后较差;
　　2.高SUVmax可能与GLUT-1、HIF-1α表达增高有关。