不同高分子聚合物对无定形态固体分散体稳定性的影响

摘要

固体分散体是以一种或几种高分子聚合物作为载体，将难溶性药物分散在其中形成的分散体系。药物制备成固体分散体后，以无定形态、微晶态或分子状态存在于载体中，此时药物分子晶格束缚小，自由能大，可以大大提高难溶性药物的溶解度和溶出速度，提高其生物利用度。然而无定形状态的药物很不稳定，在储存过程中会发生重结晶或向稳定晶型转变，而这将会改变药物的溶解度和生物利用度等性质。因此在抑制重结晶方面起着主要作用的载体就成了固体分散体研究的热点。载体保持药物的无定形态主要是通过两方面作用实现的:一、氢键或者离子键的键合作用;二、提高体系的玻璃转化温度(Tg)，从而降低药物的分子迁移率。本文旨在通过考察高分子聚合物与药物之间的氢键或离子键作用来评价不同载体对药物无定形态的稳定作用，从而建立一个有效筛选合适载体的试验方法。本文以对乙酰氨基酚(ACTA)为模型药物，聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮k-30(PVP k-30)、聚丙烯酸(PAA)、聚烯丙基胺基盐酸盐(PAH)、聚丙烯酸树脂Ⅳ号(E100)为高分子聚合物载体，通过旋转蒸发法制备固体分散体，考察上述载体对药物无定形态的形成和稳定性的影响。本研究分为三个部分：
　　第一章：考察高分子聚合物对晶态药物转变成无定形态的影响。由于高分子聚合物所含的官能团不同，与模型药物的作用方式也不同，因此将等量的模型药物从晶态转化到无定形态所需的载体的量也不同。实验中分别以X-线衍射、差示扫描量热仪、热台偏振光显微镜和傅里叶-红外光谱仪对固体分散体进行分析检测，考察药物由晶态转变成为无定形态时的比例。实验结果表明，高分子聚合物使ACTA形成无定形态时药物与载体的比例为:ACTA∶ PEG6000=1∶10;ACTA∶ PVP k-30=1∶1; ACTA∶ PAA=1∶4; ACTA∶ PAH=1∶6; ACTA∶ E100=1∶3;因此上述五种高分子聚合物形成无定形的能力大小排序为:PVP k-30＞E100＞PAA＞PAH＞PEG6000。其原因为在与ACTA形成氢键的过程中不仅需要考虑氢键形成的难易程度和离子键形成的可能性，还应考虑载体的最小结构单元和载体本身的晶体性质。
　　第二章：考察了不同高分子聚合物的抑制结晶能力。不同高分子聚合物与ACTA作用方式不同，抑制结晶的能力也不同。为了进一步研究高分子聚合物抑制ACTA重结晶能力及高分子和ACTA之间的作用方式，本章以影响因素试验的方式，考察了四种固体分散体在七种不同条件下的稳定性情况。通过加速无定形态ACTA的结晶过程来研究高分子聚合物如何保持ACTA的无定形态。实验中以X-射线衍射、差示扫描量热仪、热台偏振光显微镜和傅里叶-红外光谱仪对固体分散体进行检测。通过比较ACTA和各载体的结构可知，ACTA含有的乙酰胺基是质子给予体，可以与E100中的羰基能够形成牢固的氢键，与叔胺基形成离子键，从而有效地抑制ACTA的结晶，因此五种高分子中E100抑制重结晶的能力最强;PEG6000含有的羟基是质子给予体，只能与ACTA的羰基形成氢键，相比于PVPk-30和PAA，PEG6000与ACTA形成的氢键较弱;且PEG6000本身为半结晶态，在储存过程中，会起到诱导结晶的作用，加速ACTA的重结晶;同时第一章实验结果显示以PAH载体制备的固体分散体其无定形态只能保持3hr，即高分子聚合物抑晶能力顺序为E100＞ PVP k-30＞PAA＞ PEG6000＞ PAH。也就说，形成无定形的能力并不是与抑制结晶的能力相对应的。因此选择载体时，不仅需要从结构的角度进行分析，还要进一步考察其稳定性。
　　第三章：考察了不同高分子聚合物的用量对抑制结晶能力的影响。在实验中载体与药物的比例增加至15∶1，此时制备的各固体分散体中ACTA均呈无定形态。结果表明PEG6000的抑晶能力仍然较差，在室温密封和25℃/60％RH的条件下放置5天，ACTA即析出结晶。这与前面两章的结论是一致的:PEG6000作为一种半结晶态化合物，不适合用于维持固体分散体中药物的无定形态。相比之下，PVP k-30、E100和PAA的抑晶能力则随着用量的增加而大大增强。因此选择载体时，在符合用量要求的前提下，可提高PVP k-30、E100和PAA的用量以增强固体分散体的稳定性。选择固体分散体的载体时应首先进行药物的结构分析，根据结构选择适合的载体:若模型药物的结构中含有质子给予体，载体则应含质子接受体，这样载体和药物之间形成的氢键才会牢固;载体接受质子能力越强，形成的氢键也就越坚固。除此之外，选择载体时还应考虑载体本身的晶体性质:如果载体材料制备成为固体分散体后仍为结晶态或者半结晶态，那么载体就会作为晶种加速药物的重结晶。因此在实际生产中如需保持固体分散体中药物的无定形态，应选择易与药物形成氢键的无定形态物质作为载体。另外，在制备储存过程也必须考虑到载体本身的一些物理性质，如使用PVP k-30等吸湿性强的载体时应特别注意水分的控制等。

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致谢

摘要

缩写、符号清单、术语

引言

第1章 固体分散体载体比例的筛选

1．1 试剂与器材

1．1．1 实验材料

1．1．2 仪器

1．2 试验方法

1．2．1 载体与药物比例的筛选

1．2．2 表征

1．3 结果

1．3．1 ACTA无定形固体分散体的形成

1．3．2 ACTA与载体的氢键形成

1．4 讨论

1．5 本章小结

第2章 固体分散体的稳定性考察

2．1 试剂与器材

2．1．1 实验材料

2．1．2 仪器

2．2 试验方法

2．2．1 固体分散体的制备

2．2．2 表征

2．3 实验结果

2．3．1 影响因素试验—稳定性

2．3．2 室温留样考察—稳定性

2．3．3 载体与药物之间的氢键作用

2．4 讨论

2．5 本章小结

第3章 高分子聚合物的用量对结晶抑制能力的影响

3．1 试剂与器材

3．1．1 实验材料

3．1．2 仪器

3．2 试验方法

3．2．1 固体分散体的制备

3．2．2 表征

3．3 实验结果

3．3．1 ACTA／PVP k-30组

3．3．2 ACTA／E100组

3．3．3 ACTA／PAA组

3．3．4 ACTA／PEG6000组

3．4 讨论

3．5 本章小结

全文总结

参考文献

综述 固体分散体的处方前评估：固体形态的评价

作者简历