共价键与多重氢键键合的聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物的制备与溶液自组装

摘要

两亲性嵌段共聚物在水溶液中可形成核壳胶束等多种自组装结构。胶束的结构、性质与成核嵌段的化学结构、结晶、以及链堆积方式密切相关。作为一类典型的两亲性嵌段共聚物，聚乳酸/聚乙二醇(PLA/PEG)嵌段共聚物具有诸多优点，受到研究者的广泛关注。PLA具有三种对映体结构，包括结晶性的聚左旋乳酸(PLLA)和聚右旋乳酸(PDLA)、非晶态的聚消旋乳酸(PDLLA)。PLLA与PDLA同时存在时，在溶液或熔融结晶中可形成立构复合结晶。因此，在PLA/PEG嵌段共聚物中，通过改变PLA嵌段的立体化学结构可对PLA链段的结晶行为和链堆积进行调控，从而对PLA/PEG嵌段共聚物胶束的结构与性能进行调控。另外，当亲水嵌段与疏水嵌段之间通过非共价键形式相连时，可得到两亲性的超分子嵌段共聚物。由于非共价键对环境敏感，因此通过两亲性的超分子嵌段共聚物的自组装可以制备具有刺激响应性的胶束材料。
　　首先，通过丙交酯的开环聚合的合成了一系列具有不同PLA链长以及不同PLA立体化学结构的PLA/PEG嵌段共聚物，包括含PLA立体嵌段的聚乙二酵-b-聚左旋乳酸-b-聚右旋乳酸(PEG-b-PLLA-b-PDLA)、含可同质结晶PLA嵌段的聚乙二醇-b-聚左旋乳酸(PEG-b-PLLA)与聚乙二醇-b-聚右旋乳酸(PEG-b-PDLA)、含非晶PLA嵌段的聚乙二醇-b-聚消旋乳酸(PEG-b-PDLLA)。通过核磁共振(NMR)、同步辐射小角X射线散射(SAXS)等手段研究了嵌段共聚物的胶束化、胶束的精密结构、酶降解以及药物释放行为。差示扫描量热(DSC)及广角X射线衍射(WAXD)的结果表明，PLLA与PDLA链长相似的PEG-b-PLLA-b-PDLA立体嵌段共聚物与PEG-b-PLLA/PEG-b-PDLA共混体系形成以PLA立构复合结晶为核层的胶束，而PEG-b-PLLA（或PEG-b-PDLA）和PEG-b-PDLLA形成的胶束的核层分别具有同质结晶和无定型结构。DSC分析发现，随着PLA链长的增加，PLA的结晶度增加;PEG-b-PLLA-b-PDLA胶束核层的PLA链段立构复合结晶的结晶度比PEG-b-PLLA/PEG-b-PDLA混合的胶束低。通过表面张力法确定了PLA/PEG嵌段共聚物临界胶束浓度(CMC)，测得的CMC在8.9～15.0 mg/L之间，随PLA链长的增加，CMC降低，形成立构复合结晶核层胶束的嵌段共聚物的CMC值比形成同质结晶或无定型核层胶束的嵌段共聚物小。通过动态光散射(DLS)测定了PLA/PEG嵌段共聚物胶束的流体力学直径(Dh)，PLA/PEG嵌段共聚物胶束的Dh在25.2～43.2 nm之间，在相似共聚组成条件下，PEG-b-PLLA-b-PDLA胶束具有较大的Dh。SAXS结果表明，PEG-b-PLLA-b-PDLA胶束具有较大的核层半径（Rin）、粒径(Rout)、缔合度(Nagg)，但具有较小的核层分子链堆积密度（ρcore），这些独特的结构特点使得PEG-b-PLLA-b-PDLA胶束具有较高的载药量、较缓慢的降解速率以及药物释放速率。PEG-b-PLLA/PEG-b-PDLA混合的胶束具有较小的Rin、较大的Ngg、ρcore，这使得PEG-b-PLLA/PEG-b-PDLA混合胶束具有较低的载药量、较慢的降解速率与药物释放速率。
　　其次，通过丙交酯的开环聚合和PEG的端基改性，分别制备了胸腺嘧啶端官能化的PLLA(PLLA-THY)和二氨基三嗪端基化的PEG(PEG-DAT)。通过改变引发剂与单体的投料比，调控了PLLA-THY的分子量。变温核磁证明PLLA-THY与PEG-DAT在溶液中可通过三重氢键作用形成超分子嵌段共聚物。PEG-DAT:THY-PLLA超分子嵌段共聚物在中性水溶液中可自组装成以PEG为壳、PLLA为核的核-壳超分子胶束。通过表面张力法确定了超分子嵌段共聚物的CMC，其CMC在6.1～15.0 mg/L之间，随着PLLA链长的增加，CMC降低。利用DLS测定了超分子嵌段共聚物胶束的Dh，其Dh在115.6～199.2 nm之间，随着PLLA链长的增加，Dh增大，因此使超分子嵌段共聚物胶束的载药量增大。由于氢键的可逆性，超分子嵌段共聚物胶束具有刺激响应性，其聚集状态受温度、pH值和盐浓度影响。在酸性条件下，二氨基三嗪上氨基发生质子化，氢键断裂，超分子嵌段共聚物胶束的粒径增大;当pH＞13时，超分子嵌段共聚物胶束的粒径急剧增大，当5＜pH＜11时，超分子胶束粒径基本不变。在较低温度下，超分子嵌段共聚物胶束粒径基本不随温度变化;盐浓度对超分子胶束的聚集态有很大影响，盐浓度增大时，超分子胶束的粒径显著增大。

目录

声明

致谢

摘要

试剂、聚合物与测试方法缩写说明

1 前言

2 文献综述

2．1 引言

2．2 聚乳酸／聚乙二醇两亲性嵌段共聚物

2．2．1 聚乳酸／聚乙二醇两亲性嵌段共聚物的合成

2．2．2 聚乳酸／聚乙二醇两亲性嵌段共聚物胶束的制备与结构表征

2．2．3 聚乳酸／聚乙二醇两亲性嵌段共聚物胶束的结构调控

2．3 超分子聚合物

2．3．1 超分子聚合物定义

2．3．2 基于金属配位作用的两亲性超分子共聚物的合成与溶液自组装

2．3．3 基于多重氢键作用的两亲性超分子共聚物的合成与溶液自组装

2．3．4 基于其他非共价键作用的超分子共聚物溶液自组装

2．4 课题提出与研究内容

3 共价键键合聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物的制备与胶束化自组装

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 实验药品与试剂

3．2．2 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物的合成

3．2．3 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物的胶束化自组装

3．2．4 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物胶束的酶降解

3．2．5 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物胶束的载药与体外释放

3．2．6 测试与表征

3．3 结果与讨论

3．3．1 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物的合成

3．3．2 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物的胶束化自组装

3．3．3 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物及其胶束的热性能

3．3．4 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物及其胶束结晶结构

3．3．5 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物胶束的核-壳精密结构分析

3．3．6 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物胶束的酶降解行为

3．3．7 聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物胶束的载药与体外释放行为

3．4 小结

4 氢键键合聚乳酸／聚乙二醇嵌段共聚物的制备与胶束化自组装

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 实验试剂与药品

4．2．2 1-(2-羟乙基)胸腺嘧啶的合成

4．2．3 以胸腺嘧啶为端基的聚乳酸的合成

4．2．4 2，4-二氨基-1，3，5-三嗪封端的聚乙二醇的合成

4．2．5 超分子嵌段共聚物的胶束化自组装

4．2．6 超分子嵌段共聚物胶束的刺激响应性

4．2．7 超分子嵌段共聚物载药胶束的制备与体外释放

4．2．8 测试与表征

4．3 结果与讨论

4．3．1 1-(2-羟乙基)胸腺嘧啶的合成

4．3．2 以胸腺嘧啶为端基的聚乳酸的合成

4．3．3 2，4-二氨基-1，3，5-三嗪封端的聚乙二醇的合成

4．3．4 超分子嵌段共聚物中的多重氢键作用

4．3．5 超分子嵌段共聚物的热性能

4．3．6 超分子嵌段共聚物的胶束化自组装

4．3．7 超分子嵌段共聚物胶柬的pH响应性

4．3．8 超分子嵌段共聚物胶束的温敏性

4．3．9 超分子嵌段共聚物胶束的离子响应性

4．3．10 超分子嵌段共聚物胶束的载药与体外释放行为

4．4 小结

5 结论与展望

参考文献

作者简介