UGT1A1*28、*6位点基因多万言书生与伊立替康毒性反应及疗效的关系

摘要

背景与目的:
　　药物遗传具有多态性，其中包含药物代谢酶、受体及靶标等的多态性，它们的存在使药物治疗的疗效与不良反应产生了个体差异。药物基因组学由药物遗传多态性发展而来，研究基因序列差异及其对药效影响，从基因水平揭示这些差异。伊立替康(Irinotecan，CPT-11)作为一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，起初用于治疗晚期大肠癌，近年已广泛应用于各种实体瘤治疗，包括肺癌、胃癌、宫颈癌等恶性肿瘤。因其特征性毒副作用迟发性腹泻限制了更广泛的应用，有关研究表明UGT1A1*28、*6位点的基因多态性与伊立替康毒副反应相关联。本研究目的为检测恶性肿瘤患者UGT1A1*28、*6位点的基因分布情况，并探究其与毒性反应及疗效间的关系。
　　材料与方法:
　　收集2010年1月至2014年12月在浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科已经或准备应用伊立替康化疗的癌症患者全血标本，共122例。所有标本进行UGT1A1*28位点基因检测，部分标本加测*6位点基因。病例入组后，观察患者的毒副反应并定期进行疗效评价，分析基因测序结果与伊立替康毒副反应及疗效的相关性。
　　结果:
　　1.UGT1A1*28、*6位点的基因分布情况
　　本研究共收集122例标本，进行*28位点测序的122例标本中TA6/6野生型共90例(73.77％)，TA6/7杂合突变型共29例(23.77％)，TA7/7纯合突变型仅3例(2.46％)。进行*6位点测序的76例标本中G/G野生型共53例(71.06％)，G/A杂合突变型共23例(30.26％)，未找到A/A纯合突变型(0％)。在所有同时检测*28和*6位点的76例患者中，根据突变位点数将患者分成三群:野生型（TA6/6且G/G）、单位点变异型（TA6/7且G/G、TA6/6且G/A）、双位点变异型（TA6/7且G/A、TA7/7且G/G、TA6/6且A/A），三群患者的比例分别为野生型56.58％(43例)、单位点变异型35.53％（27例）、双位点变异型7.89％（6例）。
　　2.毒副反应发生情况
　　93例使用伊立替康化疗的患者中出现迟发性腹泻的共计23例(24.73％)，其中Ⅰ-Ⅱ度18例(19.35％)，Ⅲ-Ⅳ度5例(5.38％);出现粒细胞减少的共计63例(67.74％)，其中Ⅰ-Ⅱ度46例(49.46％)，Ⅲ-Ⅳ度17例(18.28％)。
　　3.UGT1A1基因型与毒副反应的关系
　　TA6/7、TA7/7突变型与TA6/6野生型相比，会显著增加所有中性粒细胞减少的发生率(91.67％ vs59.42％，P=0.004);TA6/7、TA7/7突变型与TA6/6野生型相比，会显著增加Ⅲ-Ⅳ度迟发性腹泻的发生率(16.67％ vs1.45％，P=0.004)。G/A、A/A突变型与G/G野生型相比，会显著增加Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率(25.0％ vs5.71％，P=0.047);单位点变异和双位点变异型（TA6/6且G/A型、TA6/7且G/G型、TA6/6且A/A型、TA7/7且G/G型、TA6/7且G/A型）与野生型（TA6/6且G/G型）相比，会显著增加Ⅲ-Ⅳ度迟发性腹泻的发生(13.64％ vs0.0％，P=0.040。双位点变异型（TA6/6且A/A型、TA7/7且G/G型、TA6/7且G/A型）与野生型（TA6/6且G/G型）相比，会显著增加Ⅲ-Ⅳ度迟发性腹泻的发生率(25％ vs0.0％，P=0.006)。
　　4.UGT1A1基因型与疗效的关系
　　避免混杂因素后可评价疗效的大肠癌患者共计76例，其中CR0例，PR8例，SD28例，PD40例，有效率为10.53％，疾病控制率为47.37％。其中一线治疗有效率为17.65％，疾病控制率为73.53％，二线治疗有效率为3.85％，疾病控制率为34.62％。基因TA6/6野生型与TA6/7、TA7/7突变型在客观缓解率(Objective ResponseRate，ORR)上均为10.53％，疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)分别是45.61％和52.63％，均无统计学差异(P＞0.05)。基因G/G野生型与G/A杂合型在客观缓解率上分别是10.0％和14.29％，疾病控制率分别是46.67％和35.71％，均无统计学差异(P＞0.05)。野生型与单位点变异和双位点变异型在客观缓解率上分别是10.34％和9.09％，疾病控制率分别是48.28％和45.45％，均无统计学差异(P＞0.05)。
　　结论:
　　1.本研究显示，UGT1A1基因*28位点中，TA6/6野生型最为常见，TA6/7杂合型次之，TA7/7纯合突变型最少;*6位点中，G/G野生型最为常见，G/A杂合突变型次之，未发现A/A纯合突变型。综合*28、*6两个基因位点，野生型最为常见，单位点变异型次之，双位点变异型最少。
　　2.TA6/7、TA7/7突变型与TA6/6野生型相比，显著增加Ⅲ-Ⅳ度迟发性腹泻及所有中性粒细胞减少的发生率。G/A、A/A突变型与G/G野生型相比，显著增加Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率。单位点变异和双位点变异型（TA6/6且G/A型、TA6/7且G/G型、TA6/6且A/A型、TA7/7且G/G型、TA6/7且G/A型）与野生型（TA6/6且G/G型）相比，显著增加Ⅲ-Ⅳ度迟发性腹泻的发生率;双位点变异型（TA6/6且A/A型、TA7/7且G/G型、TA6/7且G/A型）与野生型（TA6/6且G/G型）相比，显著增加Ⅲ-Ⅳ度迟发性腹泻的发生率。
　　3.UGT1A1基因*28位点、*6位点基因型与伊立替康疗效无明显相关。

目录

声明

致谢

摘要

英文缩略词表

1 前言

1．1 CPT-11的代谢过程与毒性反应

1．2 UGT1A1基因

1．3 研究的目的

2 材料与方法

2．1 临床资料

2．2 UGT1A1基因的检测

2．3 统计学方法

3 结果

3．1 不良反应发生的结果

3．2 UGT1A1基因

3．3 疗效的分析

4 讨论

4．1 UGT1A1*28、*6基因多态性分布情况

4．2 与毒副反应的关系

4．3 疗效

4．4 问题与展望

5 结论

附录

参考文献

综述 胃癌靶向治疗研究进展

作者简历